熱休克蛋白於食道鱗狀細胞癌之功能性研究及其作為預後指標及標的治療可能性之探討(1/2)

食道癌是一個非常常見的癌症，通常會伴隨著預後不佳的情形。人類的癌症形成是 一個錯綜複雜的過程，包含許多表現異常的基因不斷累積和致癌基因的啟動。最新的 研究顯示，熱休克蛋白(HSPs)會在壓力下被誘導因而表現，顯示 HSPs 可能在癌症發展 和腫瘤成形中扮演著重要的角色，因此 HSPs 也許可作為癌症治療的標的。HSPs 在癌 細胞中的過度表現，對於防止癌細胞之自發性或治療誘導型細胞凋亡皆扮演著關鍵角 色。HSPs 的失調，在分生層面如何影響腫瘤生長、侵襲、轉移，目前還未知。近幾年 研究顯示，HSPs 和癌症的相關性不斷增加，相關的研究甚至發展出許多新穎的癌症治 療機制。在 HSP 家族中，HSP70 及 HSP90 為若干癌症較差預後之預測因子，其中尤以 HSP90 在調節細胞功能中扮演著非常多樣化的角色，於參與許多激酶、轉錄因子等的 生成，且其抑制劑 17-DMAG 於近年來應用於癌症治療，目前已有許多臨床試驗正在 進行中。。缺氧是實質固態瘤的指標，腫瘤缺氧通常伴隨著難治癒型腫瘤和預後不佳 的情形。細胞對於缺氧壓力會表現缺氧誘導因子蛋白(HIFs)。目前僅有限的研究指出， HSP90 和 HIF-1α有交互作用。至今仍然沒有研究解釋 HSP90 和食道鱗狀細胞癌(ESCC) 之腫瘤發展、侵襲、轉移、血管增生的關係和其他訊號傳遞路徑之交互作用。因此， 我們想針對 HSP90，利用體外實驗(in vitro)和異種移植動物模式實驗(in vivo)，測試 HSP 是否可成為癌症治療標的。我們預計以三年的計畫證實以上所述之假設。第一年，我 們將以臨床病理參數來解釋 HSP 與 ESCC 的相關性和其預後的意義。為了支持我們所 觀察到的結果，我們會用 HSP90 抑制劑(17-DMAG)，在兩種 ESCC 細胞株內測試 HSP 對細胞存活、移行、侵襲和血管增生因子的調控。第二年，延續第一年的研究計畫， 我們會用 17-DMAG 和 HIF-1α抑制劑(FM19G11)研究 HSP 和 HIF 在腫瘤缺氧時的交互 作用。另外，和 HSP 有相關的分生途徑也會在本年計畫中研究。第三年，利用高度表 現 HSP90 之 ESCC 細胞株和異種移植(xenograft)來證實，以 in vivo 實驗來證實前兩年 的計畫成果。本研究將有助於我們了解 HSP 的功能，及其對於腫瘤形成與發展的相關 訊號傳遞路徑的關聯性。本研究亦可探討 HSP 成為 ESCC 標靶治療的可能性與意義。