探討NPC2蛋白在肝癌形成過程中所扮演的角色(2/2)

原位肝癌是世界上第五大常見的癌症，且是第三大癌症死因。因此發展新型有效 的肝癌診斷與治療標的將是降低肝細胞癌發生重要的一環。NPC2 是一個膽固醇的結 合蛋白，在膽固醇的運送及維持恆定上扮演重要角色。我們過去的研究顯示苷胺酸甲 基轉移酶會穩定尼曼匹克 C2 蛋白 (Niemann-Pick C2，簡稱 NPC2)，而減緩膽固醇堆 積在肝細胞內。但是，NPC2 在肝癌形成過程中所扮演的角色仍不清楚。我們最近的研 究發現 NPC2 蛋白的表現在正常肝臟中含量豐富，但是在肝細胞癌組織中的表現卻被 抑制。此外，NPC2 表現較低的肝癌患者，其血清中甲型胎兒蛋白較高 (p=0.03)、有較 多顆的肝腫瘤 (p=0.02)、血管侵犯性高 (p=0.01)、較後期的病理分期 (p=0.03)、以及 較短的存活時間 (p=0.011)。研究顯示 NPC2 knockdown 的纖維細胞，其 ERK1/2 MAPK 訊息傳導路徑會被活化，因此，我們推測 NPC2 蛋白的表現下降不只影響細胞內膽固 醇的代謝，也參與肝臟細胞的增生與癌化；若以腺相關病毒第八型 (簡稱 AAV8)系統 將 NPC2 以靜脈注射的方式補充回肝細胞，將可降低肝臟的損傷並延後或預防肝癌的 發生。本計畫的目標包括：(1) 探討 NPC2 蛋白調控肝細胞增生與癌化的機制；(2) 找 尋 NPC2 表現降低所影響的其他新的訊息傳導路徑；(3) 使用肝癌動物模式，評估利用 AAV8 將 NPC2 補充回肝細胞，是否可降低肝臟的損傷並延後或預防肝癌的發生。本計 劃的研究成果將有助於了解 NPC2 在肝癌形成過程中的調控機制，並有助於肝癌的治 療與預防醫學上的進步。