基於片段的藥物探索方法開發新一類抗癌標靶小分子激酶抑制劑(1/2)

背景: 由於激酶在細胞信號傳導中的關鍵作用及大量激酶標靶藥物的證明，使激酶成為目前藥物研究 中，最集中的蛋白質靶標藥物之一，這個計畫的目標即是利用先導藥物優化在臨床前研究的趨勢，來 特別發展最新一類的抗癌小分子激酶抑制劑。這些藥理學工具將有助於探究激酶在腫瘤治療和抗藥性 研究的確切作用機轉，進而引導癌症治療中藥物抑制靶酶的概念驗證，除此之外，這研究工作也可建 構新型抗癌藥物設計的堅實基礎。我們的策略將包括兩個具體的藥物開發方法，其一為基於結構的設 計，將聚焦優化我們近期曾發表具雙酶抑制活性之四雜環azathioxanthone 衍生物，第二種方法係利用 基於片段的藥物探索方法（FBDD）來開發具有抑制作用的新型小分子激酶抑制劑，這種策略是高度 多學科，涉及理論和實驗專業知識的多重組合，如有機化學，醫藥化學，物理化學，生物分析和生物 物理學等。目的: 此計畫之目標是根據本實驗先前之發明專利小分子來進行先導物優化設計合成新一 類激酶抑制劑以增強其水溶性，並進一步評估新的衍生物在癌症治療中的是否具更優之功效和安全 性，為了改善激酶抑制劑的特異性，我們將建立一個平台來測量優化的衍生物的結合親和力並評價體 外活性，此項目的成功將透過抑制腫瘤生長，提高癌症治療做為精準醫療的基礎。方法：研究包括起 始藥物的製備和基於片段的藥物探索方法，此外，也會針對其結構與活性的關係及其藥理活性做探 討。計畫分年分述如下:第一年：(1) 基於片段的藥物探索方法來設計及優化四雜環azathioxanthone 衍 生物，並檢測其對癌細胞的生物活性和NCI-60 送測，並探究這些具活性潛力之化合物對激酶的活性、 敏感細胞、抗藥性和細胞株的細胞毒性試驗。第二年：評估這些具潛力小分子對DNA 結合，酶活性 和激酶的抑制活性，進一步評估這些潛力的化合物在體外、體內和動物試驗活性。第三年：探究此研 究開發之新型衍生物對DNA 結合、相關激酶和細胞毒性的影響，再透過美國國家癌症研究中心60 癌 細胞株篩選平台之比較，結合SAR 和藥理學研究來提供先導優化小分子的分子標靶的研究基礎。預 期結果：此研究計畫將將開發出更具潛力的新一類激酶抑制劑，用於開發更有效和更安全的抗癌藥物。