探討EP2受體在食道鱗狀上皮細胞癌誘發之上皮間質轉化之調節機轉

食道癌是台灣男性重要的癌症死因之一，近年來其發生率更是逐年升高。食道癌的發生及進展與發炎極有關係，我們先前的研究顯示PGE2之第二型受體EP2，在食道鱗狀上皮細胞癌扮演重要的角色。EP2的過度表現與較差的存活率有關(p=0.047)並與腫瘤侵犯深度(T status)成正相關(p=0.016)。而且在較早期的食道癌病人(T1-3N0M0)中，EP2的過度表現不但導致較差的預後(p=0.027)，而且是一個獨立因子（independent factor）(p=0.048)。 上皮間質轉化(EMT)是一個胚胎發育過程中胚層及組織重新組合的一個重要機轉，現在被認為是導致穩定的上皮細胞產生活動性的重要關鍵。轉錄因子Snail會調節許多上皮細胞腫瘤的侵犯性與轉移。我們最近的研究顯示在153位食道鱗狀上皮細胞癌病人的標本中，Snail的過度表現率為26.1%(40/153)。此外，Snail過度表現會導致較差的預後(p=0.036)並與淋巴血管侵犯成正相關(p=0.034)。 接著，我們利用四株食道癌細胞株做Transwell與Matrigel的研究，發現誘發EP2確實會增加食道癌細胞的移行性與侵犯性。而降低EP2表現量(knockdown)的確會減少食道癌細胞株的移行性與侵犯性。我們也發現，刺激EP2會引起48T細胞株的Snail、Slug表現增加以及E-cadherin表現減少。更進一步地，我們發現使用PI3K抑制物LY294002，可有效地抑制48T細胞株的移行性與侵犯性。 因此，我們將透過本計畫進一步探討EP2受體在食道鱗狀上皮細胞癌所誘發的上皮間質轉化，並以PI3K/Akt路徑為研究重點。在計畫的第一年，我們將進一步確認包含蛋白質表現在內，EP2受體所誘發的上皮間質轉化。我們將利用多種方法包括免疫螢光來評估上皮間質轉化之現象。在計畫的第二年，我們將檢驗cAMP下游路徑及PI3K/Akt路徑在EP2受體所誘發的上皮間質轉化中所造成的影響。我們將同時建構記者基因以探索轉錄因子β-catenin之角色。至於這些路徑是否獨立作用或相互依存也需要進一步釐清。在計畫的第三年，我們將研究PI3K/Akt路徑的下游物質(例如mTOR或MDM2)，我們同時將測試以PI3K/Akt路徑為主軸的分子阻斷物對食道癌細胞移行性及侵犯性的抑制程度。希望藉由本計畫，找出將來治療食道癌的新方向。