以acridine為scaffold透過雙標靶策略發展新穎抗癌藥物(2/3)

在標靶抗癌治療藥物中，組蛋白去乙醯酶抑制劑被證實是具有前景之化合物，雖然許多被美國食 品與藥物管理局核准之組蛋白去乙醯酶抑制劑在血液腫瘤治療上具有臨床效果，然而許多臨床研究顯 示其在固態腫瘤上效果不彰，文獻報導組蛋白去乙醯酶抑制劑與拓樸異構酶抑制劑合併使用，在細胞 或體內模式，均能產生協同抗癌效果，因此，以一種混合分子同時對組蛋白去乙醯酶與拓樸異構酶產 生雙標靶作用將可具有治療優點，然而不會產生藥物動力學上之問題。 最近我們藉由將用於臨床之組蛋白去乙醯酶抑制劑SAHA 之scaffold 與拓樸異構酶抑制劑DACA 之基團相混合，發展出一個長鏈羥胺酸WJ35435，其具有雙重抑制組蛋白去乙醯酶與第一型拓樸異構 酶之活性，特別地WJ35435 具有比SAHA 效果更好之體內與體外之抗固態腫瘤之活性且無明顯副作 用，雖然先導化合物WJ35435 對於組蛋白去乙醯酶及其數個同工酶之抑制活性較SAHA 強，然而與 文獻報導之第一型拓樸異構酶抑制劑camptothecin 相較之下，其對第一型拓樸異構酶抑制效果僅屬中 等，且實驗顯示其顯著抗癌活性僅侷限於數種固態腫瘤細胞，因此，我們擬利用分子模擬之結果對 WJ35435 進行結構優勢化，進而提升其體內與體外之藥理活性而可用於臨床，在此三年計畫中，本實 驗室將執行化學合成、酵素活性分析與分子模擬等工作，並在本計畫共同主持人台大藥學系顧記華教 授實驗室所提供之生物活性評估之協助下，完成對WJ35435 進行結構優勢化之目標，這些研究將有助 於開發作用於組蛋白去乙醯酶與拓樸異構酶之雙標靶抑制劑以作為具潛力之抗癌藥物。 第一年特別目標︰ 利用WJ35435 之分子模擬結果，我們將針對其結構上幾個特定的位置進行修飾，得到三個系列化合 物，同時探討如此修飾是否能提升WJ35435抑制拓樸異構酶之活性及其在體內與體外對於多種人類固 態腫瘤之細胞毒性。 第二年特別目標︰ 依據分子模擬結果同時配合以知識為基礎之設計，我們將產生三個系列化合物同時具有DACA之結構 及已知之組蛋白去乙醯酶抑制劑之scaffold，所得之化合物其藥理與計算化學之概況將可用於釐清其 結構與活性之關係。 第三年特別目標︰ 利用分子模擬分析與鍵擊化學為基礎之合成途徑，我們將發展含有三唑結構連接子與DACA基團之長 鏈羥胺酸，同時也確認這些生成系列化合物是否除了能抑制拓樸異構酶之外，亦能抑制特定系列之組 蛋白去乙醯酶同工酶，這些化合物將藉由活性測試以決定其結構與活性之關係。