探討創傷後免疫抑制之機制：第四型類鐸接受器的運輸及微型核醣核酸的角色

青壯年的死因中創傷佔重要角色。創傷在也是造成全世界疾病負擔的主要元凶，甚至 有可能在 2030年超越缺血性心臟病。創傷本身就是一場發炎與抗發炎的戰爭，因此若反 方占上風就會造成免疫抑制，並增加敗血症的機會。而創傷後的敗血症會導致器官衰竭 及增加住院病人死亡率。人體對於創傷的反應是錯綜複雜的交互作用且牽涉多個層級， 然而目前並沒有創傷的細胞模式可供檢視創傷後免疫抑制的機轉。根據統計大約 90%的 多處創傷病人會有長骨骨折，且死於創傷後敗血症的病人通常都有骨科創傷。因此，在 創傷研究的領域中，骨科創傷是重要的課題。文獻指出在骨折處局部的免疫細胞交互作 用可能是主導全身性反應及預後的關鍵。因為單核球不只是內生性免疫反應的中心而且 也能整合適應性免疫反應，因此我們用單核球來建立創傷細胞模式。此外，第四型類鐸 接受器(toll-like receptor 4;TLR4)是辨識感染性與非感染性發炎的合流處。因此經股骨磨碎 物處理後，單核球 TLR4表現降低就表示創傷後免疫抑制的現象。初步研究成果發現股骨 磨碎物會經由降低 gp96的表現而阻礙 TLR4 移行到細胞膜上的機會；同時增加 miR-146a 的表現，代表內毒素耐受性的產生。因此 miR-146a的上升，與 TLR4下降的事實雙重確 認了骨折細胞模式中骨折本身會造成免疫抑制的現象。 這個研究將會建立起一個創傷細胞模式，並檢視股骨磨碎物是否改變單核球的分化方 向。藉由檢視 TLR4 mRNA 的穩定度，分析股骨磨碎物降低 TLR4 表現與 RNA-binding proteins 或 microRNA 的交互相關。接著進一步以 gp96 為標的深入探究，我們認為 miR-148/miR-152 是調控 TLR4 與 gp96 表現的可能關鍵，將在計畫中逐一確認其所扮演 的角色，並以動物實驗驗證這些標的對於骨折後免疫抑制以及器官損傷的重要性。我們 希望研究的結果可以提供臨床上創傷病人照護的指引並革新目前預防創傷後敗血症的策 略。