纖維母細胞生長因子第二型接受器抗體藥物之測試與優化以及探討它們於癌症治療上的可能性

纖維母細胞生長因子(FGFs)和其接受器會廣泛地影響及調控生物體功能，不正常的FGF 訊息傳遞會關係到人類癌症的發病機制。纖維母細胞生長因子接受器2(FGFR2)屬於纖維母細胞生長因子接受器家族的一員FGFR1-4，彼此並具有高度相似及保留的受體酪胺酸激酶 (RTK)，可以有效地傳遞纖維母細胞生長因子廣效性的調控作用。在許多人類腫瘤中已經發現，異常的FGFR2 訊息活化會透過過度表現FGFR2和其配體、產生突變和接受器蛋白擴增等方式表現出來。許多研究並指出，活化的FGFR2 突變會在許多癌症中出現，例如胃癌以及乳癌。除此之外，較高的FGFR2 基因表現也可能關係到胃癌以及乳癌病人產生較差的癒後狀況。近年來，FGFR2 已經被當作癌症標靶治療的標的蛋白選擇之一，多種針對干擾FGFR2 訊息傳遞的酪胺酸激酶抑制劑(TKIs)，被陸續評估所具有可以影響癌細胞增殖和存活的抗癌能力。然而，許多的TKIs 因為本身的多效性，可以辨識許多的標的，也因此無法特異性地辨認FGFR2，這在臨床的發展上是否會產生問題仍未知。為了減少針對FGFR2 標的所產生的副作用，使用抗體進行治療是項很好的選擇，因為抗體的作用是仰賴與FGFR2 特定的結合反應，因此將可以明顯減少可能產生的毒性。基於這些論點，具有FGFR2 訊號異常活化或表現量擴大的癌症病人，可能會在FGFR2 經由抗體作用造成訊號干擾的情況下，獲得治療的效果。 在這一年度的研究中我們透過噬菌體展示技術，成功分離出數個抗FGFR2 的單鏈抗體，這些抗體對於FGFR2有不同的結合特性。其中一株單鏈抗體F2pS3會辨認到FGFR2的活性區域，並且可以阻擋掉配體FGF7的結合，也具有抑制胃癌細胞生長的能力。這些初期的實驗說明了後續研究的價值。因此，在未來的實驗中，我們將持續探討這些候選抗體對抗胃癌細胞的能力，這些抗體可能具有廣泛性抑制FGFR標的的能力，需要進一步探討與研究。這些抗體一旦開發成抗體藥物，將可以在胃癌甚至其他與FGFR相關性的癌症上，得到更全面的標靶治療效果。