總計畫：纖維球細胞在肺纖維化角色探討-子計畫一：內皮素媒介慢性阻塞性氣喘之纖維球分化反應

氣道重塑(airway remodeling)是慢性阻塞性氣喘(chronic obstructive asthma)的重要病理特徵，主要病理變化包含上皮下層纖維化、黏膜下層腺體增生、氣道平滑肌肥大增生及上皮細胞脫落。上皮下層纖維化(subepithelial fibrosis)主要特徵為氣道壁有細胞外基質及結締組織，如膠原蛋白的過度沉積，進而產生肺功能下降及氣流阻塞現象產生。許多報導證實在氣喘病患的血清中內皮素(endothelin-1, ET-1)含量有顯著的增加。ET-1被報導能誘導纖維母細胞表現結締組織生長因子(connective tissue growth factor, CTGF)，進而促進肺部纖維化進程。纖維球(Fibrocytes)是在循環系統中發現的特異性骨髓衍生之間質前驅細胞。研究指出纖維球在於受傷後傷口癒合及肺纖維化生成過程中扮演重要角色。先前研究指出TGF-β可經由誘導纖維化相關激素的釋放及纖維球分化為類肌纖維母細胞的進行來促進肺部纖維化的產生；然而對於ET-1是否在慢性阻塞性氣喘病人中調控纖維球進行分化成肌纖維母細胞的機轉目前仍不清楚。我們先前研究顯示凝血酶可經由JNK/AP-1路徑誘導人類肺部纖維母細胞CTGF產生，而我們初步的結果也發現，從慢性阻塞性氣喘病人血液分離的纖維球，其CTGF的表現比正常人來得更明顯。因此，本計畫的中心假說為ET-1可誘導週邊前驅細胞纖維球分化成纖維母細胞/肌纖維母細胞，進一步導致慢性阻塞性氣喘病人產生肺部纖維化。本子計畫1的整體目標為探討在慢性阻塞性氣喘中，ET-1誘導纖維球分化之分子機制。以下為三個研究主題及假說： 主題1 (第一年)：探討ET-1於慢性阻塞性氣喘中，其纖維球分化成肌纖維母細胞之角色 假說1: ET-1媒介慢性阻塞性氣喘之纖維球分化為肌纖維母細胞 主題2 (第二年)：研究慢性阻塞性氣喘之纖維球分化之訊息傳遞路徑 假說2: 慢性阻塞性氣喘之纖維球分化經由JAK/STAT、MAPKs和轉錄因子AP-1、NF-κB等訊息 主題 3 (第二~三年)：於bleomycin誘導肺部纖維化之動物模式中，確認ET-1在纖維球分化之角色 假說 3: ET-1受體ETAR媒介bleomycin誘導肺部纖維化中之纖維球分化反應