大葉樹蘭萃取物Rocaglamide誘導乳癌細胞死亡之分子機制探討：以PHB作為抑制標的

癌症是全球死亡原因的首位，在台灣，乳癌則佔癌症死因之第四位。當乳癌發展成轉移性乳癌時是當 前治療最為棘手的難題。我們先前的研究發現了幾個可以當作侵入性乳管癌藥物靶點的生物標誌，這 其中包含了prohibitin (PHB)。PHB 在乳癌的形成上扮演致癌性的角色，且當其表現在細胞膜上時會有 促進轉移的功能。Rocaglamide (RocA) 最初是由台灣的研究學者從大葉樹蘭萃取出來的化合物，有文 獻指出Rocaglamide 會直接與PHB 發生分子間交互作用並且借此遮擋住PHB 與RAF1 的交互作用位置 進而調節致癌RAS/RAF/MEK/ERK 信號。我們初步的研究成果顯示RocA 會降低癌細胞增生、造成癌 細胞週期停滯、抑制癌細胞轉移、活化癌細胞自噬路徑、向下調控上皮-間質轉化訊號、誘導癌細胞凋 亡死亡路徑等，可見其具有高度的抗癌潛力。然而RocA 的詳細分子作用機制, 特別是訊息傳遞路徑 目前還尚未釐清。為了提升我們對RocA 影響乳癌細胞之作用機制之了解，本計畫的主要目標是闡述 RocA 所誘導的蛋白質磷酸化調控路徑以作為提升乳癌治療率的分子基礎。 本計畫確切目標如下: 1. 探討RocA 對細胞膜表面有無表現PHB 的不同種乳癌細胞其RAS/RAF/MEK/ERK 訊息傳遞路 徑的影響。（第一年） 2. 發現RocA 是如何誘導乳癌細胞自噬及細胞凋亡。（第一年～第二年） 3. 闡述RocA 對依賴RAS/RAF/MEK/ERK 路徑的乳癌細胞所改變的磷酸化路徑。（第二年～第 三年） 4. 建構且利用體外試驗確認RocA 對乳癌細胞所調控的激酶-受質相關性網路。（第三年～第四 年） 5. 利用小鼠異種移植模型評估RocA 對乳癌細胞的藥效，即利用體外及活體試驗驗證RocA 調 控之激酶-受質相關性網路。（第四年）