麩醯胺對糖尿病合併敗血症時發炎反應與器官損傷之影響

糖尿病位居台灣十大死因的第四位，糖尿病患者常會併發血管阻塞或是造成下肢血液循 環不良使傷口癒合困難，感染若沒有控制得宜，有可能引起全身性發炎反應，嚴重者導致敗 血性休克甚至死亡。血糖過高或是因細菌所引起之敗血症(sepsis)均會增加發炎反應的產生， 進而增加粘著分子之分泌，這些細胞黏著分子包括：intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)、LAF-1 和Mac-1等，降低黏著分子之產生將可以調節發炎反應並預防內皮功能失 調。有研究指出敗血症會促進 nuclear factor (NF)-κB 的活化，使下游促發炎反應細胞激素表 現增加，而peroxisome proliferators-activated receptor (PPAR)-γ的活化扮演著抗發炎作用的角 色，目前在臨床上會利用PPAR-γ的作用劑來治療一些與發炎反應相關的疾病。除此之外，敗 血症會使動物或是人體的組織氧化壓力增加，進而導致粒線體功能異常，這可能是造成敗血 症後引發多重器官損傷的主要原因，粒線體的功能異常可能是透過增加inducible nitric oxides synthase(iNOS)使粒線體中的NO含量增加而降低了電子傳遞鏈的酵素活性，粒線體中的NO含 量增加會使粒線體釋放出cytochrome c至細胞質液(cytosol)中、促使caspase 3活化，導致粒線 體無法供應能量而使細胞凋亡，所以如果能降低敗血症所造成的粒線體功能受損將可減少器 官損傷。麩醯胺(glutamine，GLN)，是一種條件性必需胺基酸(conditional essential amino acid)， 在某些特殊的情況下，例如：外傷、感染、手術等狀況下身體對GLN的需要量增加，已有許 多研究指出GLN具有調節發炎反應之能力，其可能機制包括減少黏著分子分泌、促發炎反應 細胞激素的表現、NF-κB之活化及促進PPAR-γ之活化等。GLN亦為glutathione (GSH)之前驅 物，會增加GSH之合成，並減少iNOS之表現，因此可減少氧化壓力及降低對組織的傷害；另 一方面 GLN亦可增加胰島素的敏感性並幫助血糖之控制。目前以營養素介入探討關於糖尿病 合併敗血症之研究極少，過去本實驗室已建立糖尿病合併敗血症之動物模式，因此本計劃將 利用三年的時間探討GLN對糖尿病合併敗血症時發炎反應及器官損傷之影響。第一年：利用 streptozocin(STZ)誘導ICR小鼠產生糖尿病後，在飲食中添加GLN，再施以cecal ligation and puncture (CLP)手術引致敗血症，視GLN對於糖尿病合併敗血症小鼠黏著分子、細胞激素、 PPAR-γ等發炎反應相關因素之影響；第二年則利用相同的動物模式，探討GLN對心臟與肝臟 之粒線體形態、功能及其氧化壓力之影響，以了解GLN是否可以降低糖尿病合併敗血症之器 官損傷；由於上述之動物實驗無法直接觀察到內皮細胞的變化或白血球的遷移等狀況，因此 第三年將利用人類臍帶靜脈內皮細胞培養，以高葡萄糖濃度培養再給予GLN處理後，進行內 毒素刺激，視GLN對於內皮細胞之黏著分子分泌、白血球遷移、NOS表現與NO生成之影響機 制，藉此了解GLN對內皮功能是否有保護作用。期望本研究之結果，可做為GLN在臨床營養 介入之參考依據。