探討不同油脂對停經後腸道菌相, 脂肪肝及胰島素阻抗之影響

停經婦女因缺乏雌激素而增加腹部肥胖的盛行率，許多研究指出腹部肥胖會增加許多代謝相關疾病， 如第二型糖尿病、血脂異常及非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)的發生。改變腸 道菌相會刺激肝臟脂肪的堆積並導致代謝性疾病，腸道菌相失衡可能會影響腸道上皮細胞緊密連結 (tight junction)排列、降低glucagon-like peptide 1 (GLP-1)並且增加內毒素分泌。低濃度GLP-1 與停經 後婦女產生胰島素阻抗有關，而刺激G protein coupled receptor (GPR)120 已被證實據有抗發炎及增加 胰島素敏感性的作用並且可促使GLP-1 分泌，這些調控受到膳食油脂的影響也控制了熱量的平衡。研 究亦顯示GLP-1 可以透過上調過氧化小體增生活化接受器（peroxisome proliferators- activated receptor-γ, PPAR-γ）的表現降低發炎反應相關疾病，PPAR-γ 表主要表現於脂肪組織，其可調控脂肪的分化與發 炎介質的產生。除此之外，粒線體的功能失調在缺乏雌激素而導致組織的損傷上扮演重要的角色。停 經缺乏雌激素與高脂飲食誘導產生的肥胖模式均會導致促發炎的細胞激素和脂肪激素調控失衡，研究 經常利用卵巢切除(ovariectomized, OVX)的動物來模擬停經缺乏雌激素的情況。而攝取不同油脂會使 細胞膜脂肪酸組成受到改變並且調控許多與發炎反應相關的訊息傳遞路徑進而影響基因表現。食用油 中，猪油富含飽和脂肪酸，長期攝取猪油易導致身體產生胰島素阻抗，而橄欖油(仰賴進口)和茶籽油(國 產食用油)均富含單元不飽和脂肪酸與多酚類，具有降血脂及抗發炎作用，大豆油為台灣食用量最多的 油脂富含n-6 脂肪酸，此外，魚油經常被做為膳食補充劑，其富含n-3 脂肪酸可以降低促發炎反應細 胞激素並調節脂質代謝，我們過去利用蛋白質體學方式進行測試發現n-3 脂肪酸介入OVX 大鼠，可 能會影響NAFLD 動物肝臟中部分與粒線體相關蛋白表現。然而目前關於不同油脂介入在停經模式下 對腸道菌相、脂肪肝及胰島素阻抗相關研究很少且機制尚未清楚，因此我們將利用三年的時間探討不 同膳食油脂在停經後對於腸道菌相、GLP-1 表現以及與NAFLD 及胰島素阻抗相關的發炎介質調節機 制。第一年，將以OVX C57BL/6 小鼠為動物模式，將不同膳食油脂配製成低脂飲食介入OVX 小鼠， 單純探討不同脂肪對停經缺乏雌激素時腸道菌相、GLP-1 表現以及與NAFLD 及胰島素阻抗的影響； 第二年，將先以高脂飲食誘導OVX 小鼠產生胰島素阻抗現象後再介入不同種類的油脂，探討各項指 標與第一年相似。本研究將會在第二與第三年進行定量的蛋白質體學方法，分析組織中總蛋白及及膜 蛋白上各種蛋白質的表現狀況探討其可能的影響機制。由於動物實驗食用油脂的脂肪酸組成複雜無法 反應是哪種脂肪酸個別對脂肪細胞分化的影響，因此第三年將模擬高血糖時，在高糖環境下介入不同 脂肪酸培養3T3-L1 (前脂肪細胞)分別探討飲食中各項脂肪酸對於脂肪細胞分化、GLP-1 及PPAR-γ 相 關路徑的影響。這些結果將有助於了解不同來源油脂對停經之後的腸道菌相、脂質代謝調控、胰島素 阻抗及脂肪細胞分化路徑之影響，期望本研究之結果可做為在膳食營養指導時之重要參考依據。