神經退化疾病中漢丁頓關聯蛋白調控之鈣離子運輸失調的機制

在神經退化性疾病如阿茲海默症〈AD〉和漢丁頓式舞蹈症〈HD〉中，鈣離子失衡是導 致神經退化的主因之一。研究已發現這類病人的神經細胞膜、內質網和粒腺體上鈣離子 調節蛋白功能異常。內質網上的磷酸肌醇受器〈 IP3R1〉調節鈣離子釋放的能力會因另 一鈣離子調節蛋白老素〈presenilin〉突變而受限，是家族性 AD 的主要病因。研究也發 現 IP3R1 可以結合漢丁頓關聯蛋白〈HAP1〉，並受漢丁頓蛋白〈Htt〉的調控，而成為 漢丁頓式舞蹈症重要的致病途徑，但是相關的機制仍不清楚。HAP1 是動物生存所必須 的，它會結合微小管依賴性運輸的驅動蛋白〈kinesin〉和動力蛋白/動力蛋白激活蛋白 〈dynein/dynactin〉複合體，並參與許多膜上接受器和蛋白分子在細胞內的輸送。我們 認為這類神經退化病人的腦細胞中，因 HAP1 相關的運輸機制損傷，使得鈣離子結合蛋 白失能，進而導致細胞死亡。初步的蛋白質體研究顯示，驅動蛋白輕鏈-2〈KLC2〉、動 力蛋白輕中鏈-2〈Dyn1li2〉和鈣離子結合蛋白，如小白蛋白〈Pva〉和調節小 GTP 酶之 斷裂點叢集區域蛋白〈BCR〉在 HAP1 缺失的小鼠腦中，大大降低對微小管的附著力。 顯示若沒有 HAP1 的協助，這些蛋白在神經細胞內可能無法正常移動，而喪失應有的功 能。在西方墨點實驗中，我們確實看到 HAP1 參與了 BCR 在腦細胞中的運輸和活化。 另外在 HAP1 敲除的小鼠腦中，鈣離子分佈也明顯異常；臨床檢體分析則發現 KLC2 和 Dyn1li2 在 AD 病人血清中顯著減少。本計畫將進一步研究 (1) HAP1 和鈣離子結合蛋白 之間的交互作用；(2) HAP1 在細胞內鈣離子運輸中的功能；以及 (3) 粒線體中鈣離子調 控和 HAP1 的關係。受 HAP1 調節的運輸機組有希望成為神經退化疾病早期診斷和治療 的標的。