新穎性pan-HDAC 抑制劑抑制血管新生之藥物研發與藥理作用機轉(1/3)

組織蛋白去乙醯酶 (Histone deacetylase；HDAC) 可在 histones 和 nonhistone 蛋白 上之 lysine 位置進行去乙醯化，因此產生表觀遺傳 (epigenetic) 的調控 chromatin 結構 和基因表現。已有許多研究證實，過量表現 HDAC 會藉由負向調控腫瘤抑癌基因而導致 血管新生作用。HDAC 抑制劑可修正異常的表觀遺傳基因，進而呈現強而有力的抗癌作 用；其可大範圍的作用於癌細胞上，藉由對癌細胞誘發細胞週期靜止和細胞凋亡。然而 多種 HDAC 抑制劑呈現抗血管新生作用；例如：SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid) and depsipeptide (Romidepsin, FK-228)，此二種 HDAC 抑制劑分別於 2006 年和 2009 年 被美國食品藥物管理署 (FDA) 批准使用於治療皮膚 T 細胞淋巴癌 (cutaneous T-cell lymphoma)。 因此，至今組織蛋白去乙醯酶仍是藥物研發的重要標的，許多研究學者致力於不同 結構的 HDAC 抑制劑的研發。在先前的研究中，本團隊已研發一新的 pan-HDAC 抑制 劑 MPT0E028，希冀於 2014 年初向美國 FDA 和台灣 TFDA 進行抗癌藥物之 IND 申請。 而 本 計 畫 將 延 續 先 前 研 發 HDAC 抑 制 劑 的 方 向 ， 由 1-arylsulfonyl-5-(hydroxyacrylamide)indoles and alkylaminobenzenesulfonamides 二類衍生 物找尋出抗血管新生藥物。從初步結果發現，此二類衍生物於人類臍靜脈內皮細胞中呈 現抑制增生的作用和抑制 matrigel-plug 血管增生之動物模式。因此，本計劃將主要進行 的方向分述如下：(1) 從新合成之化學小分子中，大量篩選具有抑制血管新生作用之 HDAC 抑制劑；且以動物模式 matrigel-plug model 初步篩選其療效。(2) 由新研發之 HDAC 抑制劑進一步研究其由體外細胞訊息傳遞機轉之生化、藥理之探討至動物體內療 效之機轉研究。(3) 建立針對抗血管新生之適當的癌症動物模式，利於了解癌症發展過 程中血管新生與 HDAC 抑制劑之相關性。進一步將建立 HDAC 抑制劑之抗血管新生作 用與臨床癌症用藥之合併療法，進一步了解藥物之藥物動力學。綜觀所有，本計劃將研 發新 HDAC 抑制劑，希冀能研發出與血管新生相關疾病，例如：癌症，之治療藥物。