針對致癌蛋白質激?開發新穎選擇性抑制劑

蛋白質激酶為人類細胞中重要的訊息調控蛋白質，藉由對蛋白質進行磷酸化後來調控下游蛋 白質的活性與訊息傳遞路徑，蛋白質激酶異常高表現常與癌症相關，因此激酶已成為癌症藥物設 計之治療標靶。自2011 以來，每年FDA 皆有核准蛋白質激酶藥物上市，更顯得開發蛋白質激酶 藥物的重要性。然而FDA 目前核准之28 個蛋白質激酶抑制劑大多數是酪胺酸激酶藥物，較少數 為絲氨酸/蘇氨酸激酶藥物，仍有許多與癌症相關的蛋白質激酶藥物尚未開發。此外，現有藥物 尚有抗藥性與選擇性的問題，使得在治療上更具困難，因此臨床上依然迫切需要新型的蛋白質激 酶藥物。 本計畫主要目標為：(1)鑑定致癌蛋白質激酶，將應用臨床檢體資料分析各癌症內與疾病相 關之蛋白質激酶；(2)針對這些激酶，研發新型抑制劑，此新型抑制劑將專一地抑制單一疾病內 多個蛋白質，以增加療效並降低副作用的機率；(3)以酵素與細胞實驗驗證潛在抑制劑。我們將 利用本實驗室在藥物設計與結構生物資訊領域之經驗來達成這些目標，我們冀望所設計之新型抑 制劑能夠同時抑制同一疾病內多個致癌激酶，而不會抑制其他激酶，此類新型抑制劑能藉由抑制 多個蛋白質來增進療效且降低抗藥性產生，此外也因為不作用於其他激酶，而有較高之選擇性。 計畫流程包含（1）比較各癌症組織與相對應之正常組織之蛋白質激酶表現量，篩選出潛在致癌 蛋白質激酶；（2）針對特定蛋白質激酶進行計算藥物篩選，應用分子嵌合運算程式iGEMDOCK 進行分子嵌合，以專一性抑制單一疾病內多個激酶為目標，來發展一套新計分方式篩選潛在抑制 劑；（3）選擇最高評分範圍內之化合物進行酵素活性試驗及細胞試驗來驗證化合物抑制能力，並 使用區域官能基地圖來(site-moiety map)最佳化候選抑制劑之酵素活性。此外，也會與台北醫學大 學潘秀玲教授合作進行蛋白質激酶抑制劑的開發。 初步成果方面，我們已鑑定出了14 種癌症組織之中高度表現之蛋白質激酶，初步發現六個 蛋白質激酶與特定癌症具高度相關性，並針對這些激酶篩選出潛在抑制劑，經由細胞試驗發現 14 個新型抑制劑(IC50 <10 μM)，其中3 個活性已達nanomolar 濃度。進一步以酵素活性測試2 個 抑制劑(NSC126466 與NSC13626)於90 個蛋白質激酶，結果顯示NSC13626 能同時抑制在胃癌中 高表現的PAK2 與JAK2，因此NSC13626 為潛在治療胃癌之多標靶抑制劑；NSC126466 只抑制 DYRK1B，為高度專一性之抑制劑，而DYRK1B 為膀胱癌高度表現激酶，因此NSC126466 為潛 在治療膀胱癌之專一性標靶抑制劑。我們將持續進行蛋白質激酶與特定癌症之藥物篩選，相信我 們能結合計算藥物與生醫實驗的優勢，篩選出低抗藥性、低副作用之前瞻性癌症多標靶藥物，以 應用於癌症患者，提升其存活率及癌症治療期生活品質。