研發與設計蛋白質激酶抑制劑應用於癌症之治療

癌症為台灣十大死因首位，而蛋白質激酶常在腫瘤中過度活化，因此常選作為抗癌之治療標靶。本計畫標的JAK2，於近50%費城染色體陰性的骨髓增殖性疾病患者中發現其變異，此外亦與多種固態腫瘤高度相關，而另一新穎性標的CDK7亦證實大量表現於多種癌症，然而目前僅有2個抑制劑進入臨床一期。若能有效的抑制這些致癌標靶將有助於解決癌症藥物發展窘境。即便已有39個蛋白質激酶藥物用於臨床治療，但選擇性差、副作用及易產生抗藥性等問題仍待解決。治療骨髓增殖性疾病之JAK2抑制劑-Ruxolitinib在439種激酶測試中抑制了高達107種蛋白質激酶(~24%)，造成未預期副作用。此外尚有許多與癌症相關的蛋白質激酶抑制劑未被開發，因此若依據蛋白質結合位置偏好性設計出高選擇性之新型抑制劑，將能大幅提升癌症之治療。 計畫主要目標為：（1）建立致癌蛋白質激酶標靶之計算模型用於篩選潛在抑制劑以及設計新穎藥物，其主要標的蛋白質為JAK2與CDK7，同時也將篩選其他致癌蛋白質激酶之抑制劑；（2）應用計算模型設計與合成hit-to-lead之抑制劑；（3）評估與探討藥物之藥理、藥效、機轉、藥物動力學及藥物毒理。本團隊在藥物開發上有豐碩成果：（1）發展藥物研發工具，包含iGEMDOCK與SiMMap，用於藥物開發與最佳化；（2）已研發出78個抑制劑，包含蛋白質激酶與HDAC等20個標靶，其中有9個化合物活性在nM等級；（3）完善的跨領域研發團隊，囊括計算藥物、藥物合成、藥理實驗及藥理毒理分析專家，並與美國國衛院合作進行毒理分析。 本團隊已研發出新穎JAK2與CDK7抑制劑，將會優化合成這些藥物，以開發出具前瞻性先導藥物。JAK2抑制劑711-J-001在97個激酶中只抑制JAK2與JAK3 （IC50：<10 μM），為高選擇性抑制劑，同時我們依據 JAK2之SiMMap設計了8個更好療效之衍生物，能有效抑制癌細胞生長(GI50：1~3 μM)，其中之一能抑制血癌細胞株存活(IC50：0.8 μM)。對於CDK7已開發1個新穎抑制劑，能抑制癌細胞株生長(GI50：3.8 μM)。未來將依據SiMMap優化合成衍生物以提升活性與選擇性。相信我們團隊能研發出高專一性及高療效之前瞻性癌症標靶藥物，以提升癌症患者存活率及生活品質。預計三年計畫中將完成2個hit-to-lead之先導藥物。