開發可一步驟增殖並武裝T細胞之全人化雙功能抗體以進行腫瘤專一性治療(3/3)

於本計畫中，我們開發了一種創新的全人化雙功能抗體(anti-EGFR/anti-CD3 BsAb)及其應用平 台，於活體外添加BsAb 至人類週邊血液單核球(PBMC)培養基中，一步驟反應即可分化、增殖、且武 裝人類CD3+ T 細胞，培育過程無須再添加鼠源OKT3 抗體，並且快速將所有T 細胞快速轉變為EGFR 專一性T 細胞，於活體內專一性毒殺EGFR+腫瘤。初步成果已證實：BsAb 可有效將活體外培育之人 類PBMC 分化成CD3+ T 細胞(>90%)，並且可持續增殖21 天以上，分化/增殖效率與傳統OKT3 抗體 培育法相近；更重要的是，在BsAb 培育T 細胞過程中，BsAb 即可武裝至CD3+ T 細胞表面，大幅提 升T 細胞毒殺EGFR+大腸癌細胞之能力(E:T=25:1，毒殺效率由18.3%提升至78.9%)；此外，為了提 升BsAb 於臨床使用安全性，我們已完成全人化BsAb 之設計(人類化程度：anti-EGFR VH/92.5%, VL/93.5%；anti-CD3 VH/94.1%, VL/92.5%)。基於上述正面成果，本計畫(三年期)將有如下之目標：Aim 1. 最佳化BsAb 與T 細胞之培育比例以提升增殖與武裝效率；Aim 2. 評估BsAb-T 細胞於活體內之腫 瘤標靶效率與存活時間；Aim 3. 評估 BsAb-T 細胞對於皮下或原位大腸腫瘤之治療指數；Aim 4. 探討 體外合併修飾anti-PD-1 抗體至BsAb-T 細胞，對於BsAb-T 細胞抵抗免疫抑制型腫瘤之能力與抗癌療 效；Aim 5. 開發全人化αEGFR/αCD3 BsAb 以提升臨床使用安全性。本計畫之成功將能提供一種全新 的臨床T 細胞治療策略，藉由創新的BsAb 於活體外一步驟分化、增殖、且武裝CD3+ T 細胞，可快速 將所有T 細胞轉變為腫瘤專一性T 細胞，達成最佳化T 細胞抗癌療法。