開發新穎四環雜環之雙效拓樸?抑制劑為抗癌藥物(1/2)

背景: 癌症發病過程中，拓樸酶、端粒酶與細胞毒性、血管新生、癌症轉移和抗藥 性有密切關係，目前已在臨床上使用的拓樸酶抑制劑camptothecin和doxorubicin就是屬於 拓樸酶標靶藥物，因此拓樸酶或端粒酶被視為具發展潛力的抗癌標靶。而端粒酶抑制劑 與DNA末端的端粒-四聯體產生作用時，會阻斷端粒長度維持機制，許多臨床治療上使 用的抗癌藥物，便是藉由與拓樸酶作用、促進癌細胞中染色體斷裂DNA的累積，而引發 癌細胞的死亡，而與細胞內不同種類標的相互作用的能力，包括核酸、拓樸酶(Top1 and Top2)、端粒酶、蛋白激酶與受體等，使蒽醌三環結構成為藥物設計理論的重要基本藥 效基團，此外，目前已知數個抗癌藥物，已經進入臨床試驗二期或三期，都以四雜環結 構為主，效果可能比傳統三環更有效，因此設計合成並評估一系列四雜環化合物為抗癌 藥標的結構。 目的:尋找與DNA作用更強、更具細胞毒性、較少心毒性和多重耐藥性等化合物，本 研究將設計合成一系列四環雜環衍生物來進行多種藥效評估，結合結構活性關係(SARs) 與藥物機制探討，以期開發出具潛力之新穎抗癌先導藥物。 方法：此三年計畫將根據相關文獻及本實驗室既有成果，設計合成一系列新穎四環 結構並進行抗癌活性評估與生物活性機轉探討，計畫分年分述如下:第一年：(1) 合成 一系列四雜環azathioxanthone衍生物並評估其細胞毒性或送測美國國家癌症研究中心60 癌細胞株篩選平台，(2)初步評估藥物與拓樸酶、端粒酶活性和其他抗癌之多重藥效活 性表現。第二年：研究系列四雜環衍生物之DNA鍵結與拓樸酶、端粒酶活性，及修飾結 構對不同癌細胞株具潛力端粒DNA-四聯體結構配體之分子結構與細胞毒性之結構活性 評估。第三年：結合SARs與NCI60數據，利用不同結構支支鏈來研究穩定四聯體結構、 端粒酶與拓樸酶抑制之最佳活性，以期開發最適當之潛力先導標靶小分子及相關藥理研 究。 預期成果:此研究將開發出新一類拓樸酶或端粒酶小分子抑制劑，希望能發現更有 效的新穎抗癌小分子藥物。