從天然物開發新型HDAC抑制劑及其生物活性之研究

核仁小體主要是以組蛋白為核心，周圍纏繞著平均為150 鹼基所組成的去氧核糖核 酸，四種組蛋白H2A， H2B， H3 及 H4 容易受到數種酵素所催化的轉譯後修飾，進 而調控染色質的功能。在眾多轉譯後修飾中，乙醯化反應最被廣泛探討，組蛋白在離氨 酸部份支鏈ε 胺基部份，同時進行可逆性的乙醯化及去乙醯化反應，分別受到組蛋白乙 醯基轉移酶，組蛋白去乙醯基酶催化進行，這兩個反應之間的動態平衡可調節染色質的 功能及基因的表現，乙醯化及去乙醯化反應調控系統異常可能引起基因不正常的表現， 許多癌症的病理原因被證實與此有關。進一步的證據顯示組蛋白去乙醯基酶抑制劑對於 許多形態的癌細胞具有抑制生長、促進分化及誘發自我凋亡的作用，因此這類的抑制劑 被確認具有開發成為標靶性癌症治療藥物潛力。 我們最近發表一個從台灣蜂膠所分離出來的黃酮類結構並且命名為propolin G，其具 有誘發腦癌細胞自我凋亡的活性，此外，更進一步地尋找到具有此種活性成份的膠源植 物且可以透過簡單的方法大量分離得到，因此，propolin G成為一個適當的天然物來源 以進行化學結構修飾。propolin G經過簡單透過方法修飾後可得到一個水合產物 NBM-TP-007-GS-002(專利審核中)，初步活性資料顯示此化合物能抑制組蛋白去乙醯基 酶而達到抑制腦癌細胞生長。因此我們提出這個三年計畫，擬進一步將天然物分離、藥 物合成與生物化學機轉結合，期能發展出比NBM-TP-007-GS-002更具活性的化合物。藉 由這樣的研究將可提供我們發展出新型標靶性藥物用於治療癌症或其他與組蛋白去乙 醯基酶相關的疾病。我們的計畫及特別目標如下﹕ 第一年特別目標︰ 以膠源植物所分離出的propolin G 為前導藥物，利用半合成的化學途徑，合成一系列以 黃酮類架構為基礎的化合物，並探討其對於組蛋白去乙醯基酶之抑制活性，如此有助於 我們初步了解這類化合物結構與活性的關係。 第二年特別目標︰ 建立在第一年結構與活性的關係的研究基礎上，我們將進一步利用全合成的化學途徑， 合成一系列以chalcone 為主架構之化合物進行活性測試。此外，將透過分子生物學技 術，探討上述這些合成的化合物對於細胞訊息傳遞的調控。 第三年特別目標︰ 為開發出更有效的組蛋白去乙醯基酶抑制劑，計畫將設計合成一系列以aroylbenzofuran scaffold 為基本架構的衍生物，並探討其結構與活性的關係，如此將有助於開發出新型 標靶性抗癌藥物。