開發新穎性DYRK1A抑制劑應用於阿茲海默症之治療

阿茲海默症是一種不可逆的慢性神經退化性疾病，患者會產生失智的症狀，伴隨著認知障礙以及情緒發生轉變。目前用於阿茲海默症的藥物效果有限，且只能減緩惡化速度，因此新型藥物的開發是臨床上迫切的需求。本疾病成因與腦中過度表現類澱粉蛋白(Abeta)進而產生斑塊(plaque)及因Tau蛋白過度磷酸化產生的神經纖維糾結(neurofibrillary tangles)所造成的毒性有關。研究指出，DYRK1A (Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A) 會大量表現於阿茲海默症患者腦中，且針對DYRK1A設計抑制劑具有同時降低A的生成及Tau蛋白的磷酸化等雙重效果，達到神經保護之療效，因此可以作為阿茲海默症的藥物開發標的。本計畫主要目標：(1) 篩選DYRK1A新穎抑制劑及藥物最佳化，提升其選擇性及抑制能力。(2) 利用神經細胞篩選有效抑制Abeta產生以及Tau蛋白磷酸化的DYRK1A抑制劑。(3) 評估DYRK1A抑制劑對於老化老鼠、藥物誘發阿茲海默症小鼠以及基因轉殖鼠的神經退化是否有減緩效果，並探討其作用機轉。本團隊應用分子模擬嵌合試驗，初步已篩選出五個具新穎結構之DYRK1A抑制劑，其中711-D-001經由人類激酶組活性檢測 (human kinome)結果，顯示於97個蛋白質激酶中僅抑制DYRK1家族活性，進一步針對DYRK1家族中的DYRK1A與DYRA1B進行測試，結果顯示711-D-001只抑制DYRK1A，因此711-D-001為高選擇性DYRK1A抑制劑，對神經細胞具有低副作用，期望能應用於治療阿茲海默症。未來將著重開發一系列高選擇性暨高活性之新穎DYRK1A抑制劑，期能提高阿茲海默症臨床治癒成效。