開發新穎的甲基轉移酵素抑制劑作為乳癌治療藥物的研究

背景及重要性：乳癌是全世界女性最常見的癌病，世界一年約有50 萬人死於乳癌，尋找 效果更好、毒性更低，是近年來發展癌症標靶藥物重點之ㄧ。癌症是累積了基因序列 (Genetic) 及外顯基因 (Epigenetic) 兩者的變異所導致的結果。CpG 島群上的過度甲基化 被認為是癌症中最主要的外顯基因變異。其甲基化發生於基因啟動子，可阻止轉錄因子 的作用，並導致基因的不表現。而甲基轉移酵素（DNA methyltransferase, DNMT）即是 負責將甲基加到CpG 序列上，此外在乳癌病人的腫瘤組織中發現甲基轉移酵素有不正常 的過度表現，也因此甲基轉移酵素有機會成為具有高潛力的新穎抗乳癌藥物的標靶，用 來抑制或修正外顯基因變異所導致抑癌基因的不表現。 研究設計：從國外或與生藥所上的教授合作已取得眾多生藥，以ELISA 大量檢測酵素活 性及癌細胞生長測試為平台，且同時以同樣時間及劑量來處理正常細胞，快速篩選所上 具有潛力的天然生藥是否能成為更佳的、更有效果及低毒性不傷害正常細胞的新穎臨床 抗癌藥物，並於細胞中深入檢測癌細胞的凋亡是生藥藉由改變基因體來啟動哪些抑癌基 因來達到的。 初步研究結果：將肺癌細胞處理了光輝黴素(MMA)，以及MMA 其他代謝類似物，它們 是一個會與富含GC 及CG 序列的DNA 結合之藥物，結果發現MMA 對抑制癌細胞轉 移的抑癌基因SLIT2 及 TIMP3，可減少其啟動子的甲基化，進一步活化了其基因的轉錄 作用使重新恢復表現，並大幅降低癌細胞的轉移能力。而MMA 抑制的機轉可能藉由與 DNMT 蛋白結合，進而大幅降低癌細胞中DNMT1 的蛋白總量，而MMA 其他代謝類似 物如MMA-SK，可更精準對殺死肺癌細胞但不傷害正常細胞。目前正進一步用MMA-SK 來處理乳癌細胞及正常乳腺上皮細胞。來測試是否也可應用在乳癌的治療。