整合型抗原頂位預測系統之發展及其於轉譯生物資訊學癌症胜肽疫苗設計之應用

抗原頂位疫苗設計已成為許多包含癌症在內疾病之有效治療方法，然而如何有效啟動抗癌反應主 要取決於T 細胞抗原頂位是否能被成功辨識。在抗原呈現反應途徑中，這些抗原決定位蛋白質必須先 由蛋白酶體切割後，降解後之胜肽再被抗原加工相關傳遞蛋白(TAP)運送到內質網，最後與主要組織 相容性複合體(MHC)分子結合，並與之一同被運送到抗原呈現分子細胞膜上呈現給T 細胞受體。 雖近年來已有抗原決定位之相關預測研究，然而這些方法針對陽性預測值過低（偽陽性過高）和 辨識出之生物特徵無法解讀這兩大問題，仍無法提出有效之改善方法。因此，如何根據蛋白質序列來 發展改善抗原決定位辨識方法，儼然已成為設計抗原頂位疫苗之重要因素。在本計畫中，我們首先改 善主要組織相容性複合體分子結合預測表現，並提出一套能結合三種抗原呈現反應途徑事件之系統性 預測方法。此研究結果將能協助生物學家開發預防性和治療性疫苗，以治療如登革熱、流行性感冒和 人類免疫缺陷病毒等疾病。此外，本計畫亦與癌症免疫學專家共同合作，研究成果可針對癌症、過敏 和自體免疫系統等疾病之免疫療法提出轉譯生物資訊學之寶貴生物特徵和見解。 在第一年計畫中，本研究將先發展能提高主要組織相容性複合體抗原結合之預測方法，特別是針 對目前預測表現較差之第二型分子。我們先收集現有文獻和免疫資料庫中之抗原頂位資料，經前處理 過濾後建立最新又完整之標準資料集。在抗原頂位資料中，擷取序列偏好、演化資訊和含結構穩定度 之最佳物理化學特質，再經本研究所提出之新穎機制進行編碼。接下來將編碼後之特徵，放入一結合 五種機器學習演算法之共識分類方法來提高預測表現。最後本研究所提出之可解釋有效生物意義，將 由參與此計畫並具癌症免疫學背景之合作學者，進行實驗驗證以作為疫苗設計之參考。 在第二年計畫中，本計畫將發展一套能結合三種抗原呈現反應途徑事件之系統性預測方法。首先 我們將提出T 細胞抗原頂位整合預測方法，以結合所開發之ProCleSSP（已發表）為蛋白酶體切割、 TAPcon（未發表）為抗原加工相關傳遞蛋白辨識和本計畫第一年所發展之主要組織相容性複合體抗原 結合。為提高整合型抗原頂位之預測表現，本研究將首次提出以機器學習演算法，來改善前人研究中 所使用之簡單加法原則和權重加權方法。最後，本計畫將利用此整合型T 細胞抗原決定位之辨識結果， 來分析癌症免疫學資料並致力於精準醫學中之癌症抗原疫苗設計與發展（如本計畫合作學者專長於肝 癌、胰臟癌等研究）。 此計畫中，本研究將致力於發展免疫生物資訊預測系統，並提出重要且有意義之生物特徵給計畫 合作之癌症免疫學家進行抗原決定位分析，進而對轉譯生物資訊學之抗原疫苗設計開發有所貢獻。