吳茱萸次鹼鹵化衍生物在抗藥性細胞毒殺的應用

原核及真核細胞的抗藥性產生都導致抗菌劑或抗癌藥物的敏感性下降致使 其存活率及致病性都增加。完成DNA複製或轉錄需要拓樸異構酶的參與，因 此拓樸異構酶抑制劑經常可以作為抗腫瘤、抗病毒、抗菌等應用，臨床上經 常藉由阻擾拓樸異構酶的活性進而得到藥物治療的效果。有許多的抗藥性機 轉被探討以突破治療的障礙，近來報導AMPK活化所產生之自噬使癌細胞逃過 抗癌藥物毒殺，降低藥物敏感性。此外DNA-損傷藥物導致DNA斷裂所造成之 基因不穩定經常衍生出癌幹細胞，癌幹細胞是對化療藥物較具抗性的側群細 胞，若能開發毒殺側群細胞或阻滯AMPK訊息傳導方法將可能成為治療癌症的 關鍵。本實驗室首度揭露吳茱萸鹼具有第一型拓樸異構酶(Top1)抑制活性可 應用於癌細胞之毒殺，同時以其類似物吳茱萸次鹼為先導化合物設計並合成 新穎之鹵化衍生物，期望從中篩選具潛力之新穎的抗藥性癌細胞抑制藥物。 本研究計劃提出篩選卵巢癌細胞的喜樹鹼抗藥株(A2780R2000)，探討其抗藥性 機轉與AMPK訊息傳導或側群細胞形成之相關性。同時探討有機合成新穎吳茱 萸次鹼衍生物在活體外及活體內的Top1抑制活性，並加以應用於A2780R2000 之毒殺。此衍生物也會進一步發展成毒殺分離自台北醫學大學附設醫院的抗 藥性細菌Klebsiella pneumonia之抗菌藥物。此計劃將成功建立一拓樸異構酶 抑制劑的高通量篩選平臺，而其作用於抗藥性細胞之毒殺機轉亦將被進一步 探討，此一吳茱萸次鹼鹵化衍生物將具有潛力發展為新穎的抗藥性癌細胞及 細菌之治療藥物。