可卡因促使Sig-1R局部化於核膜與emerin-HDACs抑制因子複合物結合來調節MAOB表達(2/3)

實驗動機：可卡因是種容易成癮藥物，並且導致嚴重的社會及健康問題。因此，瞭解 它的藥物作用機轉來發展有效的治療方法是必要的。雖然有研究指出可卡因的濫用所 造成的基因變異與成癮發展有關，但是中間的基因調控機轉仍不清楚。 初步結果：已知可卡因是 Sigma-1受體(Sig-1R)的促效劑。我們的初步結果顯示 Sig-1R 可能參與在可卡因調節基因的變異。例如：(1)可卡因會抑制單胺氧化酶 B (MAOB)的 表現，但在 Sig-1R 基因剔除鼠中卻無效。(2)可卡因的處理導致 MAOB 啟動子上组蛋 白 H4的去乙醯化。(3)可卡因誘導 Sig-1R易位到核膜位置，並且(4)與核膜蛋白質 emerin 及轉錄抑制複合物 BAF-HDAC1/2 結合。另外，由於後轉譯修飾(PTMs)已知會調節細 胞內蛋白質的局部化，而乙醯化是 PTMs 的一種。在此，我們觀察到(5)Sig-1R 能被乙 醯所修飾。 假設：因此，我們推測可卡因藉由改變 Sig-1R 的乙醯化程度誘導 Sig-1R 的核膜易位， 進一步促使 Sig-1R 與 emerin-BAF-HDACs 形成轉錄抑制複合物，降低 MAOB 啟動子 上的組蛋白乙醯化，最後導致 MAOB表現被抑制。 實驗設計：為了釐清可卡因如何藉由 Sig-1R 抑制 MAOB 表現的機轉調控：首先，我 們將在初代神經細胞或動物模式中確認可卡因的確誘導 Sig-1R 的核膜局部化。第二， 進一步研究是否乙醯化影響 Sig-1R 細胞內的位移。第三，確認 Sig-1R 幫助 emerin-BAF-HDACs 轉錄抑制複合物的形成。第四，藉由分析 MAOB啟動子，瞭解可 卡因所誘導的 Sig-1R 偕同轉錄抑制複合物將如何影響啟動子上的組蛋白去乙醯化，而 達到抑制MAOB表現。 創新與應用：綜合上面所述，釐清可卡因對於 MAOB基因調控機轉將讓我們瞭解：可 卡因不只能藉由阻斷多巴胺轉運子(DAT)來提升神經突觸的多巴胺濃度，也可經由 Sig-1R 所誘發的路徑來抑制MAOB表現，減少多巴胺的分解代謝。我們認為這個計畫 的執行可以提供不同於以往的觀點，如基因調控層面，做為未來發展治療藥物成癮的 可行方法。