共移植功能化兩性離子水膠包覆異種胰島與預條件化間葉幹細胞衍伸外泌體做為第一型糖尿病之治療

將異體胰島移植至病人肝臟為第一型糖尿病有效的療法之一。然而因自體免疫系統的復發以及低氧移植環境導致胰島凋亡，胰島移植的長期效果並不佳。此外，捐贈者缺乏，胰島分離之虛血時間以及立即血液媒介發炎反應皆限制了胰島移植的使用。在免疫移植的原理之下，使用選擇性穿透屏障以及重建細胞外基質可在不使用抗免疫藥物下以異種胰島細胞作為來源，解決胰臟捐贈者不足問題。多種胰島包覆方式已被開發，例如使用細胞低貼附性薄膜、可注射式水膠、溫感性外基質，以及免疫隔離腔室等等。移植包覆之異種胰島細胞可以降低血糖濃度並改善糖尿病相關併發症，在實驗動物以及臨床試驗上有著不同程度的成功，目前第二期B階段的臨床試驗也在持續中。然而免疫細胞的浸透以及纖維組織包裹仍然損害包埋胰島之長期功能。間葉幹細胞細胞療法對於多種疾病是具有希望的。透過對T細胞以及樹突細胞之調控，間葉幹細胞被證實具有免疫調節功能。而共移植自體之間葉幹細胞也可以創造局部免疫豁免區域給予胰島細胞。近期的研究顯示這些效果來至間葉幹細胞衍生之外泌體，而非間葉幹細胞本身。外泌體是一個傳遞訊息之貨櫃，可以從母細胞攜帶蛋白質以及核糖核酸等，並影響接受細胞之生理以及病理狀況，因此外泌體被認為具有治療潛力之無細胞療法。此外，相較於母體細胞，外泌體擁有更高安全性，並可被有效的儲存。不同細胞來源在不同的外在刺激也被證實會使外泌體具有不同療效，先前在心肌梗塞的實驗顯示間葉幹細胞衍生外泌體具有血管新生以及抑制發炎的功能。而缺氧以及發炎反應在胰島移植也為兩大重要顧慮，因此外泌體或許也能促進胰島移植成效。至於纖維組織包裹造成包覆胰島之失效，我們提案使用具超疏水以及超低生物汙染特性之不結垢材料做為新包覆材料。兩性離子水膠可以抵抗異物反應的發生，避免在動物體內厚實纖維組織膠囊的產生。然而因為缺乏細胞貼附之官能基，不結垢材料也會限制細胞接種，需透過生物分子接枝功能化，幫助胰島細胞之嫁接並促進其活性與功能。 在本研究計畫中(本提案為與日本京都大學共同申請美國第一型糖尿病學會之新穎胰島細胞替代療法研究獎勵延伸之研究計畫)，我們假設共移植功能化兩性離子水膠包覆異種胰島與預條件化間葉幹細胞衍伸外泌體可做為第一型糖尿病之新穎治療。間葉幹細胞衍伸外泌體可以調節免疫反應以及促進胰島嫁接，而兩性離子水膠則可抵抗異體反應進而延長包覆胰島之功能。最後我們將透過異種移植動物模式對本提案做驗證。