探討藉抑制白血球浸潤對腦創傷的影響

腦創傷（TBI)患者的生命及腦損傷引發之後遺症狀，不僅決定於第一時間外力撞擊力 的大小、撞擊位置，而創傷後因血管破裂、出血所引發之異常遽增之顱内壓力（ICP) 和顱部發炎反應所造成之傷害，亦扮演極重要之角色。外力所造成之腦部損傷通常稱為 主要或源發性腦傷害。而高顱壓與外傷引起的神經炎症稱為繼發性或第二次性腦損傷。 原發性損傷症狀包括腦實質組織、腦神經元的損傷，血腦屏障（BBB)結構、功能的破 壞。源發性腦傷害會誘導腦部水腫，受損細胞、特化之顱内樹突細胞會分泌及釋放各種 炎症介質包括細胞因子，生長因子和自由基。此外，因發炎暨血腦屏障的破壞會導致許 多免疫細胞的浸潤於腦部；進而是釋放更多的細胞生長因子、激素、趨化因子及自由基， 這些物質統稱為”細胞因子風暴”可惡化腦部神經元之損傷，此傷害稱之為繼發性或第二 次性腦損傷。此會加深不可逆的神經元損傷，或導致病患死亡。更甚者是，創傷性腦損 傷亦能引起患者產生類全身系統性急性、臟器的發炎，如肺、腎。而嗜中性白血球是主 要的免疫細胞浸潤於創傷之顱部。因此，若能避免或阻止嗜中性白血球浸潤於腦組織中 可降低腦外傷所引起引起的細胞因子風暴進而減輕急性腦神經發炎及肺損傷、及降低死 亡率。我們先前的研究發現靜脈注射免疫球蛋白（IVIGs)能抑制中性粒細胞的活化和 減少與靜脈毛細血管内皮細胞的枯連。此外，泛選擇拮抗劑（pan-selectin antagonist) GMI-1070也能減少白血球了對小靜脈血管壁的粘連。因此，IVIGs或GMI-1070可能藉 由此機制於TBI期間阻止白血球細胞之浸潤、降低細胞因子風暴所引起之繼發性或第二 次性腦損傷。本實驗主要目的是為了評估：是否抑制白血球於大腦之浸潤能減輕因”繼發 性或第二次性腦損傷”所造成之中樞神經暨腦創傷相關器官之發炎損傷。我們利用先前 已被證明具抗血球沾附能力的IVIG和pan-selectin antagonists來評估其療效並證明 我們假說。IVIGs是已知並常用之臨床藥物拮抗自體免疫之疾病和而我們所選用之泛選 擇拮抗劑是GMI-1271，是GMI-1070的衍生物但具多5倍的抗白血球細胞粘附的抑制糖 小分子。對此二藥物對治療腦創傷之評估，我們將首先於TBI動物模型中測試，以期， 此臨床前之動物實驗可助於日後之臨床試驗。動物實驗評估數據，包括（1)免疫球蛋 白IVIG或GMI-1271在腦創傷動物内是否引响浸潤白血球細胞的數量或種類，(2)是否 改善TBI動物預後的行為模式，如敏捷性，認知，學習和記憶，（3)是否能保護腦外傷 引起的臟器損傷，如肺、腎和肝，（4)TBI動物施藥後之存活之變化及可能之副作用，（5) 評估並比較IVIG-和GMI-1271-誘導的腦創傷之保護機制。