尼古丁及其代謝衍生物亞硝胺促進腎細胞癌癌化之機轉探討(2/2)

腎細胞癌是對於傳統療法有抵抗性的異質性疾病。有超過四分之一的患者在確診的 同時已合併有轉移的情形發生。當病患產生腎細胞癌轉移之後，其五年存活率相當的 低。雖然吸煙被認為是腎細胞癌的主要危險因子，但其相關的機轉仍然不清楚。在許多 與吸菸相關的化學物質中，多環芳烴和尼古丁代謝衍生物亞硝胺被認為是最主要的致癌 物質，藉由形成DNA adducts而造成一些Rb，p53和K-ras等重要的基因突變而引起某 些癌症的發生。但是這些基因對於腎細胞癌的影響僅佔了極少的部分，顯示其他遺傳或 表觀遺傳的機轉也參與其中。最近在肺癌，乳癌，大腸癌和胃癌等研究也顯示尼古丁與 亞硝胺可經由菸鹼乙烯膽鹼受體來促進如增殖，遷移，侵襲和轉移等細胞癌化的行為。 在我們目前進行的實驗當中，我們發現在轉型的正常腎臟近曲小管細胞株HK-2上只表 現了 a5、a7、a10、pi以及P4的菸鹼乙烯膽鹼受體。其中在腎臟癌細胞株ACHN上面， a5、a7、a10以及pi有明顯的提高。利用兩組不同的腎細胞癌組織晶片分析，發現其 中菸鹼乙烯膽鹼受體a7的表現增加與腎細胞癌的分化程度有關聯，而在pi上就無此現 象。此外，我們也發現了致癌性亞硝胺NNK也可以促進腎細胞癌癌細胞的轉移能力， 包含了提升趨化移動，加速細胞的遷移以及調控血管内皮生成因子的釋放，但並未影響 到細胞的生長能力。尼古丁及亞硝胺可能是藉由調控上皮細胞型態轉變成間葉細胞的能 力，影響訊息傳遞因子STAT3、GTPase RhoA/Raci/Cdc42的活化以及調控血管内皮生 成因子的釋放。本研究計晝將接續探討上述所提及之分子機轉參與在尼古丁及其代謝衍 生物對於腎細胞癌細胞轉移的調控以及利用腫瘤異種移植動物模式進行驗證。這項研究 可以幫助我們了解腎細胞癌的致病機轉，有利運用於後續腎細胞癌的臨床治療應用。