樺木酸可作為IRE1/XBP1/Herp路徑抑制劑以阻斷膠質母細胞瘤的增殖和存活(3/3)

理由：膠質母細胞瘤（GBM）為的四級惡性腦瘤，即便是放射線治療搭配使用一線化療藥劑帝盟多(TMZ)的標準治療，效果仍然不佳，在診斷後約僅有一年的存活率。由於GBM能藉由增加DNA修復酶活性和內質網壓力對應防禦等保護作用，以抵抗藥物的治療，因此尋找一種新型的二線有效藥物，抵抗癌細胞自我保護作用，用於治療原發性和復發性GBM就顯得相當重要重要。 初步的結果：樺木酸（BA）是一種植物來源的天然產物，已知可通過血腦屏障，因此我們在不同的GBM細胞株及其抗TMZ之衍生細胞中研究BA的抗腫瘤作用，結果發現BA藉由抑制內質網壓力防禦路徑IRE1-XBP1-Herp的活化並增加DNA損傷作用（γH2AX一種DNA損傷的標誌物），來降低癌細胞的增殖和細胞存活。這些結果包括：（1）BA處理減弱了野生型和抗TMZ型兩種GBM細胞的增生並促使癌細胞的凋亡；（2）基因微陣列資料分析顯示BA提升了內質網壓力相關基因的表達；（3）進一步分析熱休克蛋白Hsp70與Hsp90b1和肌醇依賴酶IRE1的蛋白質表現，結果他們的表現量確實與BA處理劑量有著相關性被提升，但是X盒結合蛋白XBP1及其下游基因Herp的蛋白表現卻受到BA的抑制；（4）BA顯著增加DNA損傷。 假設：我們推測，BA藉由阻斷IRE1-XBP1-Herp路徑活性以增加細胞內質網壓力，進而導致癌細胞DNA損傷與惡性GBM細胞的死亡。 具體目標：基於這個假設，我們將研究IRE1-XBP1-Herp路徑在復發性或TMZ抗藥性GBM細胞中的作用。首先，我們將研究BA是否通過抑制IRE1自身磷酸化或RNA酶活性來減弱XBP1的表達。其次，我們將研究XBP1及其下游標靶是否是保護GBM細胞抵禦內質網壓力和化學治療的關鍵因子。第三，我們將評估BA在原位GBM動物模型中的抗癌作用。第四，我們將使用臨床的腫瘤標本驗證IRE1-XBP1-Herp途徑活性與腫瘤復發率之間的相關性。 新穎性和應用：藉由執行這個研究，我們將釐清路徑IRE1-XBP1-Herp的活性增加是否可提升惡性GBM細胞抵禦內質網壓力，而使用BA來阻斷此路徑的活化可能是一個好的治療策略，以克服GBM腫瘤治療後的高復發率