砷代謝能力、甲烯基四氫葉酸還原酵素及DNA甲基化基因多形性、血漿硒濃度及硒蛋白基因多形性與腎細胞癌(1/2)

依據過去我們的研究結果發現在砷暴露地區與非砷暴露地區居民之砷代謝能力較差 均與泌尿上皮癌有關。最近我們的研究發現非砷暴露地區居民尿液總砷量越高者，腎細 胞癌(renal cell carcinoma, RCC)危險對比值顯著增加，腎絲球過濾率估計值(estimated glomerular filtration rate, eGFR)越低或有高血壓者會增加尿液總砷量所造成之腎細胞癌 危險對比值。此外也發現細胞週期調控基因 p53 Pro/Pro 基因多形性或 MDM2 SNP39 GG 基因多形性相較於 p53Arg/Arg 或 MDM2 SNP39 TT 會顯著增加腎細胞癌的危險對比 值；尿液總砷越高者其 DNA 損傷標記尿液 8-OHdG 顯著越高，而 8-OHdG 越高者其腎 細胞癌的危險對比值也顯著增加。但是砷造成腎細胞癌的機制尚未完全釐清，故本研究 目的擬繼續探討非砷暴露地區居民甲烯基四氫葉酸還原酵素(Methylenetetrahydrofolate reductase; MTHFR)與 DNA 甲基移轉酶(DNA methyltransferase)基因多形性、DNA 過甲 基化(DNA hypermethylation)、血漿和尿液硒濃度及硒蛋白(selenoprotein)基因多形性與腎 細胞癌的相關性。 本研究計畫擬利用過去收集之 392 名腎細胞癌病患以及 875 名年齡性別配對之健康 對照為研究對象，研究對象簽屬同意書後進行問卷訪視並收集其血液與尿液檢體，尿液 已完成砷物種分析。本研究未來三年內擬繼續收集 150 名腎細胞癌病患與 150 名對照 組。本研究計畫第一年將利用本研究室已建立之基因多形性方法分析已收集之研究對象 及新收個案 100 名(50 名病例與 50 對照)之 MTHFR(C677T、A1298C、G1793A、rs9651118 與 rs1476413)之基因多形性，並分析新收個案之尿液砷物種。第二年除繼續收集新的研 究對象並進行分析其尿液砷物種與 MTHFR (C677T、A1298C、G1793A、rs9651118 與 rs1476413)基因多形性外，將分析所有研究對象之 DNA 甲基轉移酶(DNMT1(rs2228611 與 rs16999593))、DNMT3A(rs13428812)與 DNMT3B(rs2424908 與 rs2424913)基因多形性 與細胞週期 p14、p15 和 p16 啟動子區域之甲基化狀態。第三年除繼續進行分析新收研 究對象之尿液砷物種、MTHFR 與 DNA 甲基轉移酶基因多形性與細胞週期啟動子區域 之甲基化狀態外，將分析所有研究對象之血液及尿液中硒濃度及硒蛋白 SEPP1 (rs3797310)與 SEP15 (rs5859)基因多形性。 本研究擬利用外在與內在劑量進行無機砷甲基化能力、MTHFR 與 DNA 甲基轉移酶 基因多形性、細胞週期 p14、p15 和 p16 啟動子區域之甲基化狀態、血液及尿液中硒濃 度及硒蛋白 SEPP1 (rs3797310)與 SEP15 (rs5859)基因多形性對腎細胞癌危險性的分子流 行病學研究。 最後整合三年的數據，將研究對象外在環境暴露、內在劑量及易感性基因結合，進 行各項資料分析。預期能建立與評估非砷暴露地區砷甲基化能力、甲烯基四氫葉酸還原 酵素與DNA甲基轉移酶基因多形性、p14、p15和p16啟動子區域之甲基化狀態、血漿和 尿液硒濃度及硒蛋白基因多形性與腎細胞癌的相關性，預期未來三年的研究能闡明部分 腎細胞癌的機制，最後將研究結果撰寫研究報告並準備投稿在知名的期刊雜誌。