1,4-Benzoquinone之位向選擇性取代應用於抗癌試劑研發(3/3)

1,4-Benzoquinone 常見於的活性的結構分子中，亦被廣泛地運用在藥物結構修飾。 在化學反應上，1,4-benzoquinone 較常進行的是親核基取代反應，藉由這一類的反應能 導入不同的基團，經常能提升化合物的生物活性。然而，此類的親核基取代反應對於 取代在 C2或 C3位置，並無太大的選擇性。為了提高化學選擇性、清楚了解取代基位 置對於生物活性的影響，本計畫將以兩類具 1,4-benzoquinone結構的 quinoline-5,8-dione 及天然物 denbinobin 作為探討對象，利用離去基導向、溫度控制及路易士酸輔助等方 法，提高親核基取代反應的位向選擇性，合成一系列的 2-aroyl-quinoline-5,8-dione 及 denbinobin 衍生物，初步的實驗數據顯示 2-aroyl-quinoline-5,8-dione 及 denbinobin 衍生 物接具有良好的癌細胞生長抑制效果，因此本計畫將持續探討不同取代基對於活性的 影響，同時計畫合成各式 hetercycle-dione，開發更強效抗癌試劑。 於 denbinobin 衍生物部分，雖然本實驗室先前已經開發 denbinobin 的全合成步驟， 然而其中的Wittig olefination 面臨產生異構物及自由基分子內環化步驟不易製程放大 的問題，導致無法有效提供適量 denbinobin 進行結構修飾，因此本計畫另外將以先前 的全合成步驟為基礎，以 Perkin condensation 取代 Wittig olefination，減少順反易構物 的問題，再以鈀金屬或路易士酸順利完成分子內環化，有效提高反應總產率及幫助後 續製程放大。本計畫將利用此有機合成步驟，合成具有 1,4-phenanthrenedione 的小分子 化合物並雜環化，再進行相關化學結構修飾，初步結果有一合成衍生物 MPT0G266 展 現比 denbinobin 強 10 倍的抑制癌細胞株生長活性。