新穎氟化吳茱萸次鹼抑制發炎所誘發內皮-間葉轉換之應用與機制

發炎微環境的形成及內皮細胞－間質轉化（EndMT）是組織纖維化的重要決定性因素。 我們設計及合成修飾各種吳茱萸次鹼結構使這些衍生物具有更好的生物性應用，其中 一種新穎衍生化合物，10-Fluoro-2- methoxy-rutaecarpine (F-RUT)具有非常低的細 胞毒性並保留其抗炎症及細胞移行活性。但是其在組織纖維化的藥學功效及分子作用 目標尚不明確，因此在此計畫中，將於活體老鼠驗證 F-RUT 是通過抑制炎症誘發的 EndMT 來阻止纖維化的發展，並於分子層次了解其作用機轉。我們將利用具有肺纖維化 和高發炎指標的 KLF10 缺陷小鼠作為動物實驗平台來評估 F-RUT 的抗發炎及抗纖維化 功效。由於發炎性的細胞激素侵入誘發 EndMT 產生，進一步釐清 F-RUT 對藉由 TGF-β 處理的細胞所造成的影響，包括 EndMT 的侵襲性(invasion)和遷移性(migration)等生 物指標。由於初期結果顯示經 F-RUT 處理後 sumoylation 狀態減少，將深入確認 F-RUT 造成的 SUMO 調節機制，SUMO 化和發炎性 EndMT 的相關性將被建立。將應用該途徑的專 一性抑制劑來驗證 F-RUT 作用所造成 SUMO 化參與調節纖維化。此計畫的成果將使瞭解 發炎、EndMT 和纖維化之分子層面的連結關係。此外，也將證明 F-RUT 抑制發炎和 EndMT 的新機制，並提供一個抑制纖維化作用的新穎策略。