PIK3C3抑制劑對於膀胱癌的治療效果與機轉探討

膀胱癌是世界上發生率排名第九的惡性腫瘤，估計每年會有429,800個人罹患此疾病，其中165,100人 會因此疾病而死亡。然而，目前尚未有標靶藥物能夠治療此疾病。細胞自噬被報導在膀胱癌中高度活 化，抑制細胞自噬反應能夠誘發細胞凋亡或是促進RAD001造成之細胞毒殺效果。PIK3C3是class III PI3K的唯一成員，能夠在細胞内合成出PtdIns3P，吸引含有FYVE或是PX domain的蛋白質，進一步 參與endosome的成熟過程以及autophagosome的形成。前期計畫“好寿'C/ow IIIPI3K為標靶所設計之 抗癌新藥開發與機轉探討’我們發現compound 93 (compd. 93)是一個具有高度選擇性與活性之PIK3C3 抑制劑。初步實驗結果顯示，compd. 93在膀胱癌細胞株中具有較高的細胞毒殺能力。Compd. 93能夠 在細胞核的周圍引起許多透光的囊泡產生，並且增加細胞中SQSTM1蛋白表現量。這些證據顯示 compd. 93能夠抑制PIK3C3，進而干擾細胞中囊泡的運送以及阻止autophagy的進行。此外，Compd.93 也能夠克服其他藥物因為引起促進細胞存活之自噬反應而造成的抗藥性。 根據以上的理由，我們假設 調控細胞自噬反應是研發膀胱癌治療新藥的良好策略。本研究計畫需要達成三個的特殊目標 ： 目標一 :在膀胱癌細胞以及對於cisplatin有抗藥性的細胞株，測試compd. 93的抗癌效果；測試compd. 93合併使用其他化療藥物的治療效果；利用RT-112 xenograft model測試compd. 93於活體内的治療 效果。 目標二 ：研究compd. 93造成抗癌效果之藥理機轉探討，確認其造成細胞死亡的原因；探討compd. 93 於細胞内誘發透光性微小囊泡的機轉；詳細探討compd. 93與PIK3C3作用之位點，藉以合成新系列 的PIK3C3抑制劑。 目標三：拓展PIK3C3抑制劑對於人類疾病治療的應用；將針對該藥物對於癌細胞分泌之外泌體 (exosome)的影響，以及compd. 93對於癌症引起惡質病(cachexia)的治療效果。 藉由執行上述三項目標，我們希望能夠透過本計劃，找到具有潛力之PIK3C3專一性抑制劑，提供癌 症病人未來治療上的新契機。