新穎性長鍊烴基醯胺衍生物WMJ-J系列化合物之抗癌作用機轉探討

癌症在全球是一種越來越普遍且常見之健康問題，同時也是目前全球造成死亡的主要原因之一，雖然 近年來抗癌新藥的發展有大幅度的進展，然而對於罹患如大腸直腸癌或是頭頸部麟狀細胞癌的末期癌 症病人預後改善幅度仍有限，因此目前仍急迫需要發展新穎性之抗癌藥物。而最近在藥物開發相關領 域，羥基醯胺及其衍生物因其具有廣泛藥理活性，雖然其詳細作用機轉尚未釐清，卻仍被認為是一關 鍵發展藥物之模板。另一方面，越來越多證據顯示組蛋白去乙醯酶抑制劑是未來發展治療癌症藥物的 主要方向之一，其作用主要是透過調控組蛋白(表觀調控)和非重組蛋白標的之乙醯化程度而來。我們 最近合成並證明一新穎性長鏈烴基醯胺衍生物WMJ-S-001可經由活化蛋白磷酸分解酶MKP-1或 SHP-1或是轉錄因子p53而具有抗發炎、抗血管新生和抗腫瘤活性。基於發展多功能性藥物之策略， 我們利用WMJ-S-001為模板進行設計、修飾和合成更具組蛋白去乙醯酶抑制活性之新一代之新穎性 長鍊烴基醯胺衍生物WMJ-J化合物(WMJ-J-001~WMJ-J-023)。我們在初步實驗結果發現這些WMJ-J 化合物可顯著誘導組蛋白H3的乙醯化和降低多種腫瘤細胞之存活率，我們進一步選擇並發現 WMJ-J-002可誘導HCT116大腸直腸癌細胞周期滯留和細胞凋亡，同時這些作用伴隨著a-tubulin的乙 醯化、tubulin的去聚合作用、JNK1/2和p38MAPK的磷酸化以及細胞周期調控蛋白p21cip/Waf1、cyclin D1和survivin蛋白濃度的改變。利用微陣列分析也發現WMJ-J-002可以誘導HCT116細胞内66種 微核醣核酸表現增加，進一步利用異種移殖動物模式也發現WMJ-J-002可以抑制小鼠體内腫瘤的生 長。因此本計劃主要是想進一步釐清並建立WMJ-J-002抑制腫瘤如大腸直腸癌的進程之詳細作用機 轉，組蛋白去乙醯酶、蛋白磷酸分解酶、轉錄因子p53和微核醣核酸在WMJ-J-002的抗癌機轉所扮演 的角色也將一併在本計劃中探討。本研究計劃的中心假說為WMJ-J-002可透過抑制組蛋白去乙醯酶或是 組蛋白去乙醯酶非依賴性訊息路徑而調控細胞周期調控蛋白和微核醣核酸之表現，進而抑制大腸直腸 癌之進程。透過釐清新穎性長鏈烴基醯胺衍生物如WMJ-J-002的抗癌作用機轉將有助於未來臨床發展 並應用長鏈烴基醯胺衍生物於癌症治療。