ADAM9 調節 integrin b4 之轉換率以促使前列腺癌細胞移動及浸潤之研究(1/3)

癌症轉移是惡性癌症致死的主要原因，因此了解轉移的機轉對於預防癌症的惡化及 其相關治療是相當重要的。尤其是前列腺上皮細胞組織的細胞間隔蛋白與細胞半橋 粒蛋白 (hemidesmosome) 的降解而造成前列腺癌細胞失去正常上皮細胞應有的特 性，得以脫離原位更是惡化最初始的特徵。此項特徵與上皮細胞失去與底層緊密結 合而造成之大皰性類天皰瘡相似，而此疾病可藉由 ADAM9 與半橋粒蛋白之結合 而惡化，證明ADAM9在細胞與間質作用中扮演重要的角色。最近我們發現ADAM9 在惡性前列腺癌的轉移與抗藥性中也扮演重要之角色。我們更進一步證實 ADAM9 表現可作為癌症治療之預後狀況的預測，然而其造成轉移的確切機轉尚未清楚。在 我們初步的實驗中發現，1) 抑制 ADAM9 表現會降低前列腺癌的侵入能力，2) ADAM9 會與細胞半橋粒組成份子，如 plectin 及 α6β4 整合素(integrin)的結合，3) 並在 laminin 的活化下促使 β4 integrin 內吞及分解。因此我們預測 ADAM9 會藉由 調控 β4 integrin 的降解而改變細胞與基質之穩固，進而促使細胞的轉移。本計畫的 目的在於釐清 ADAM9 是否在癌細胞中調控 β4 integrin 的降解，進而促使癌症的轉 移。為此我們提出了三個實驗目的：1) 評估 ADAM9 與 β4 integrin 的結合與前列 腺癌惡化之相關性，以及 ADAM9 的表現與否對板狀偽足(lamellipodia)的形成和 β4 integrin 分佈到板狀偽足有影響。 2) 探討 ADAM9 如何調控癌細胞的半橋粒崩解 及後續 β4 integrin 的更新。 3) 探討 ADAM9 調控半橋粒體崩解和 β4 integrin 介導 之癌細胞移動的作用區域，以及其是否可作為癌症治療的標的。 本計畫的創新在 於研究 ADAM9 與 β4 integrin 的交互作用對癌症細胞轉移能力之促進、以及是否可 以作為治療方針的評估。本計畫將有助於我們了解細胞與基質的結合是如何調控癌 症細胞的轉移，並提供抑制 ADAM9 與 β4 integrin 結合作為治療標的。