ALA雷射光動力療法、腫瘤缺氧、CSE1L蛋白磷酸化與皮膚癌惡化及治療之相關性研究(2/2)

皮膚癌在台灣的發生率持續增加，皮膚癌初期往往不痛不癢讓人忽視造成惡 化。皮膚癌的診斷以皮膚切片顯微檢查診斷為主。腫瘤大小、深度、侵犯部位及癌 是否轉移等病理特性為決定皮膚癌預後及治療的重要因素。鑑定與皮膚癌發生及惡 化有關之癌標誌將有利於皮膚癌之診斷、預後與治療。 腫瘤包括皮膚癌常過度表達激酶 (kinase)活性。癌激酶活化及蛋白磷酸化 (phosphorylation)在癌發生及惡化過程扮演重要角色。CSE1L 基因與癌惡化有關，被 發現常於癌腫瘤擴增（amplification），過度表達 CSE1L 蛋白於各種癌組織包括皮膚 癌。CSE1L 也是磷酸化蛋白，目前世界上沒有抗磷酸化 P-CSE1L 抗體，我們初步 研究已經製出抗磷酸化 P-CSE1L 抗體，此三年計畫將利用此抗體研究磷酸化 P-CSE1L 於各種皮膚癌，包括基底細胞癌 (basal cell carcinoma)、鱗狀細胞癌 (squamous cell cancer)、黑色素細胞癌(melanoma)癌組織的表現，與非磷酸化 CSE1L 的表現做比對，並與患者的病理資料 TNM stage 包括腫瘤大小、深度、侵犯部位及 癌是否轉移等等做統計及相關性分析，以驗證磷酸化 P-CSE1L 與皮膚癌發生及惡化 之臨床相關性。 CSE1L 又名為 CAS (Cellular Apoptosis Susceptibility protein)，與抗癌藥物引起 癌細胞凋零(apoptosis)有關。局部塗抹 5-Aminolevulinic Acid (ALA)的雷射光動力療 法引發皮膚癌細胞凋零為主要的皮膚癌治療方法之一。因為 CSE1L 常過度表達於各 種癌組織包括皮膚癌，本計畫也將研究 CSE1L 於皮膚癌 ALA 光動力療法引發皮膚 癌細胞凋零的作用角色，以促進皮膚癌治療方法之開發，例如混合化療藥物及 ALA 塗抹以促進 CSE1L 增加癌細胞 apoptosis，是否可增進雷射光動力皮膚癌治療之效 果。 腫瘤缺氧(hypoxia)為癌症包括皮膚癌惡化轉移重要因素之一。缺氧誘導因子 HIF-1 (hypoxia-inducible factor)活化相關蛋白促使癌細胞侵犯與腫瘤血管增生、上皮 間質組織轉化，使癌細胞的轉移。因此醫藥界正發展 HIF-1 的抑制劑藥物來預防或 介入癌細胞的轉移。癌激酶活化及蛋白磷酸化(phosphorylation)在癌惡化扮演重要角 色，腫瘤缺氧也會活化很多癌激酶及蛋白磷酸化包括 Erk1/2，促進癌惡化。CSE1L 磷酸化也受 Erk1/2 (extracellular-signal-regulated kinases)調控，所以 CSE1L 磷酸化可 能與腫瘤缺氧引起之癌惡化轉移有關。此計畫也將利用此抗磷酸化 P-CSE1L 抗體， 以皮膚癌細胞株為模式，研究癌細胞缺氧(tumor hypoxia)，與缺氧相關訊息分子包 括 Erk1/2、HIF1-alpha、HIF1-beta、pVHL、VEGF、及 NOS 等分子活化及 CSE1L 磷酸化之相關，以探討皮膚癌惡化之細胞訊息路徑。 我們初步研究發現 CSE1L 會分泌表現於癌細胞膜及腫瘤周圍，因此可成為癌標 靶藥物之攻擊目標，若可確認 CSE1L 磷酸化與腫瘤缺氧導致之癌惡化轉移有關，研 究成果將可導致開發預防皮膚癌發生及抑制腫瘤缺氧等誘導之癌惡化轉移之藥物， 促進癌症包括皮膚癌之控制與治療。