活化腺?酸A3受體對於呼吸道敏感的抑制作用:肺C纖維感覺神經的角色(1/2)

呼吸道過度敏感，是指對刺激物產生過度強烈的感覺神經反射，這是呼吸道發炎病患的常見病理與生 理特徵（例如，氣喘及支氣管炎）。越來越多的證據顯示，被敏感化的肺Ｃ纖維感覺神經在呼吸道過 度敏感的形成中，扮演重要的角色。許多介質導致此類感覺神經的敏感，卻只有少數能抑制神經過度 敏感。腺苷酸A3 受器(簡稱AA3R)的作用劑，目前在臨床試驗中，被發現具有抗發炎的療效。近期的 研究指出，AA3R 作用劑可減緩慢性發炎時的脊椎感覺神經過度敏感。此緩解的作用被認為是間接地 來自於其抗發炎功能。然而曾有一篇文獻推論，AA3R 作用劑或許能直接地抑制神經興奮性；因為在 游離的視網膜神經節細胞，AA3R 作用劑能緩解麩胺酸引發的胞內鈣離子增加。然而，AA3R 作用劑 是否能直接抑制神經的興奮性，目前仍是未知。AA3R 作用劑之新功能: 對於「呼吸道過度敏感」的 抑制作用，已在我們今年科技部計畫支持下進行研究，本提案計畫預計研究: AA3R 作用劑對於「肺 感覺神經」過度敏感的抑制作用。第一年的研究目標為探討：1)活化AA3R 是否能緩解肺Ｃ纖維感覺 神經的過度敏感，2) AA3R 作用劑是否能抑制，肺C 纖維感覺神經整體的興奮性，而非僅抑制了神經 上少數感覺訊息的轉換，3) AA3R 引發的抑制，是否是來自對於肺Ｃ纖維神經的直接作用，4) AA3R 是否分佈於肺Ｃ纖維感覺神經。第二年的研究目標為探討：1) 經由AA3R 而引發的抑制作用其細胞 訊息傳導途徑。2) 對於已產生的肺Ｃ纖維神經過度敏感，AA3R 作用劑的後處理，是否仍具有療效。 關於細胞內機轉的探討，預計研究的訊號傳遞路徑有：抑制型G 蛋白，腺苷酸環化酶，蛋白質激酶A， 蛋白質激酶C，ATP 敏感性鉀離子通道。利用前列腺素E2 (PGE2)(一種發炎介質)做為誘發過度敏感的 實驗模式。第1 年的活體動物實驗，將以機械通氣麻醉大鼠，利用單根神經紀錄法，觀察神經放電被 增強，作為肺感覺神經纖維敏感的指標。第1 及2 年初代培養大鼠肺感覺神經細胞的離體實驗，將以 穿孔全細胞電位箝制法，觀察神經細胞反應被增強，作為肺感覺神經細胞敏感的指標。我們的初步結 果顯示：2-Cl-IB-MECA (一種AA3R 作用劑)，可減緩PGE2 導致的: (1) 肺C 纖維感覺神經的過度敏 感化、(2) 肺C 神經細胞內向電流的增強作用；甚至，(3) 在肺C 神經細胞，2-Cl-IB-MECA 減緩內向 電流的增強作用，部分是經由蛋白質激酶A 的參與。這些初步結果，顯示了此計畫的可行性。而此計 畫的研究成果將提供一個新觀點: AA3R 作用劑做為治療呼吸道過度敏感的可能性。