探討錳超氧化物歧化?MnSOD抑制劑在調控腫瘤相關巨噬細胞及治療大腸癌之轉譯研究

根據美國聯合癌症委員會統計，大腸直腸癌(Colorectal cancer)是全世癌症發生率排名第三，且在台灣 是發生率第一的癌症。近年來顯示國人罹患大腸癌的年齡有逐漸下降的趨勢，更突顯研究大腸癌的重 要性。研究指出，在癌細胞中有一小群細胞被稱作癌幹細胞，被認為和腫瘤的形成、轉移及復發有關， 具有抗藥性和高度表現上皮至間質細胞轉換的能力。癌症幹細胞被認為是治療癌症重要的標靶細胞， 然而在腫瘤微環境中癌症幹細胞如何維持其幹性目前仍然不清楚。我們進一步研究M2 型腫瘤相關巨 噬細胞（M2 Tumor associated macrophage, M2-TAMs）生長所產生的微環境效應對大腸癌幹細胞的生 長之影響。根據我們的預實驗證據顯示，錳超氧化物歧化酶(Manganese superoxide dismutase, MnSOD) 高度表達在結腸直腸癌細胞株中，同時將癌細胞與M M2-TAMs 共培養可顯著的提升大腸癌幹細胞球 狀體的形成、MnSOD 的表現增加及內生性ROS 的表現下降。此外，與M2-TAMs 共培養的大腸癌細 胞能增加EMT 蛋白的表現及提升轉移和自我更新的能力。反之，抑制 HCT116 細胞內MnSOD 的表 現可顯著造成共培養環境下M2-TAMs 數目的下降。這些研究結果顯示，由MnSOD 所調控之內生性 ROS 的表現可能是大腸癌幹細胞及其腫瘤微環境的一個重要調控媒介標的。釐清MnSOD 蛋白家族在 大腸直腸癌發展中扮演的角色是極需研究之課題。在這三年期的計劃中，我們希望藉由臨床評估進一 步瞭解M2-TAMs 對大腸直腸癌細胞嚴重度及療效的影響，並希望瞭解MnSOD 在M2-TAMs 促進大 腸癌幹細胞的生成過程中所扮演的角色及機制。本研究計劃主要具體目標包括: （1）、了解MnSOD 在促進癌症發展的微環境中所產生的作用，特別著重在缺氧狀況下大腸直腸癌細胞和 M2-TAMs 中 MnSOD 及 ROS 的表現關聯性。（2）、以動物試驗探討M2-TAMs 透由MnSOD 所誘導發炎激素活化 的致癌性機轉。（3）、探討 MnSOD 及ROS 的表現在大腸癌細胞和 M2-TAMs 中及其相關因子的臨 床病理意義，並釐清COX-2 抑制劑作為腫瘤微環境調節劑的臨床前評估。這項研究的成果將提供臨 床證據來支持MnSOD 活化發炎激素表現來影響腫瘤微環境並維持癌症幹細胞特性，並提供未來發展 抗腫瘤轉移和腫瘤抗藥性治療標的轉譯醫學新方向。