第五型趨化因子對於神經生長機轉的探討(2/2)

神經膠細胞為腦中數量最為龐大的細胞群－神經膠細胞藉由分泌各種趨化物及因子 在腦中扮演著多重兩極化的功能。神經膠細胞可藉由放滋養因子，移除過氧化物，提 供養分以及代謝由神經分泌出來的過多谷氨酸產物，達到保護支持神經細胞運作的功 能。其中，我們實驗室之前發現，第五型趨化因子（CCL5/RANTES）具有支持神經分枝 生長，分枝數目增加，以及提升鈣離子放電的功能。在初步的研究也發現，第五型趨 化因子基因踢除小鼠的腦部亦有神經樹突棘數量減低的情形。一些文獻也指出第五型 趨化因子以及其對應的第五型趨化因子接受器（CCR5）具有調控神經幹細胞分化的功 能。是故，本研究計畫將對於對於神經膠細胞在支持神經活性功能上探討研究。研究 第一步份(Aim1)將對於第五型趨化因子在神經軸突以及樹突與樹突棘的調控做探討， 抑或第五型趨化因子對於神經分化造成影響。 目前對於神經軸突生長的調控訊息已知有兩條路徑。第一是 phosphatidyl - inositol 3-kinase (PI3-kinase)/Akt/glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β)/collapsing response mediator protein-2 路徑，此路徑負責神經軸突點的決定與延伸－ 另一條訊息路徑則為 Rho family small GTPase and the Par3/Par6/atypical protein kinase C complex，負責訊號回 饋的維持，以維持神經軸突的結構。而第五型趨化因子在免疫T細胞中的研究發現可 快速增加腺甘酸激活蛋白酶（AMP-activated protein kinase, AMPK)的磷酸化以及神經軸 突生長相關調控訊息 GSK-3β 的磷酸化。而腺甘酸激活蛋白酶近年來的研究發現可對 於神經的生長，神經極化，以及存活的功能。其中，腺甘酸激活蛋白酶更在神經軸突 形成上半演決定性的角色，更可影響 PI3-kinase 與運輸蛋白(Kinesin Light Chain , KLC) 的結合，進而影響神經軸突的生長延長。本研究計畫第二部份(Aim2)也將探討第五型 趨化因子與腺甘酸激活蛋白酶以及神經軸突訊息蛋白之間的相關調控，進而瞭解第五 型趨化因子在細胞能量調控與神經軸突生長上的角色功能為何，以及其中的細胞機轉。 為了進一步了解第五型趨化因子對神經的直接生理影響貢獻，我們將採用活細胞影 響分析以及動物模型進行研究(第一步份與第三部份研究(Aim1, Aim3))。實驗將藉由追 蹤神經細胞內的囊泡運輸狀況，探討第五型趨化因子對於神經軸突生長與神經活性的 影響。實驗也將利用第五型趨化因子基因踢除小鼠研究第五型趨化因子在活體動物中 式否亦會造成神經方面的病變或影響神經生長。 不似其他研究著針對神經的存活做治療研究，本研究計畫藉由影響神經周圍最大的 細胞群神經膠細胞做研究探討，藉由影響神經膠細胞，以提供合適神經的生長環境與 引領神經生長，達到維持神經生長與活性的目的。藉由本研究計畫，我們期望能對於 神經與神經膠細胞之間的交互作用與神經生長的機轉調控有更深入的科學研究，並尤 其中找到可以治療神經退化的因子。