105年度第二期癌症研究計畫-臺北醫學大學

核心計畫1 四癌流行病學暨臨床及檢體資料庫團隊 四癌流行病學暨臨床及檢體資料庫，藉由整合乳癌、大腸直腸癌、前列腺癌與腦癌建立流行病學與臨床檢體資料庫，以供基礎團隊進行研究 核心計畫2 癌症生物資訊團隊 台北醫學大學癌症核心設施團隊，分別為(1) 四癌流行病學計臨床及檢體資料庫，藉由整合乳癌、大腸直腸癌、前列腺癌與腦癌建立流行病學與臨床檢體資料庫，以供基礎團隊進行研究；(2) 生物資訊資料庫，提供醫學資訊整合平台與四癌團隊合作；(3) 影像研究核心設施，提供先進的影像方法來偵測腫瘤的侵犯範圍與惡性度，進而發展新的影像生物標記來預測疾病癒後，評估治療效果。 癌症生物資訊核心設施今年度將延續104年之三項主要研究項目，分別為透過健保資料庫找出四癌與常見慢性病之聚合關聯模型並透過資料探勘分析篩選出常見慢性病用藥及列出藥品使用頻率與劑量之清單，從用藥排名中分析藥物與癌症之關聯；建立癌症、慢性病與藥物基因共同路徑網路之系統生物學研究模型；再導入細胞及動物實驗模式平台進行路徑的驗證。本研究成果預期能發展出新癌症治療標準、新處方規劃及新服務模式，達到精確醫療之目標。 關鍵詞：常見慢性病、長期用藥、藥物流行病學、計算系統生物學、細胞/動物實驗 核心計畫3 影像研究核心設施團隊 影像研究核心設施，旨在協助四癌分項進行磁振影像或電腦斷層影像掃描，提供動物或人體之活體狀態下，以非侵入方式量測腫瘤結構與生理狀態之平台。此影像研究平台能進一步促進腫瘤早期偵測、持續追蹤與新藥開發之臨床研究進程。以上述宗旨為目標，影像研究核心設施在105年度計畫中，將以三個主要方向進行服務研究之發展： (1)造影服務與諮詢：包含以台北醫學大學7T小動物磁振造影設施以及台北醫學大學附設醫院3T人體高階磁振造影儀（訂於104年12月裝機完成）與雙射源電腦斷層掃描儀，提供四癌分項之影像研究，囊括細胞、動物與人體之活體造影服務。同時，影像研究核心團隊（兩位放射科醫師、兩位助理教授、兩位助理研究員、一名醫學物理師），也將針對造影之參數最佳化、波序選擇、影像分析等關鍵議題，提供諮詢服務； (2)研究團隊合作：為將活體影像應用於癌症之基礎、臨床研究與新藥開發，影像研究核心也以膠質母細胞瘤（Glioblastoma）為出發點，與四個腦癌團隊合作進行腦腫瘤之病生理與藥物開發研究，包含： 腫瘤內與腫瘤間異質性之影像基因圖譜（radiogenomics）研究，發展影像生物指標以偵測腫瘤特性－與蔣永孝教授團隊合作；腫瘤增生過程中，血瘤屏障（blood-tumor barrier）通透性隨時間變化之活體影像量測與組織切片研究－與陳瑞明教授團隊合作；腫瘤對帝盟多（Temozolomide）臨床常規化療藥物抗性研究，磁振影像表現型與腫瘤DNA修復機轉基因表現關聯性研究，以磁振影像預測療效－與莊健盈老師團隊合作；以動物磁振造影協助MPT0B291化療新藥開發與測試，進行臨床前動物實驗，評估藥物對腫瘤之療效－與王家儀教授團隊合作。 與乳癌團隊之合作，包含：尼古丁受體標靶藥物之臨床前動物試驗，以觀察活體環境下之藥物療效－與何元順教授團隊合作；定義臨床影像指標用於鑑別乳癌分子亞型（molecular subtypes）以及與基因表現之關聯性－與杜世興醫師團隊合作。 與前列腺癌團隊之合作：以磁振造影技術（動態對比增強、表徵擴散係數、頻譜分析技術），尋找與病患血液中前列腺癌指標－AMACR(alpha-methylacyl-coenzyme-A racemase)轉錄體表現之關係－與彭汪嘉康、葉邵德團隊合作。 (3)高階造影與分析技術開發：針對7T小動物與3T人體磁振造影儀，除持續進行前期開發之動物影像通透性參數（K-trans）最佳化外，下年度計畫也將著重於建立擴散峰度影像（diffusion kurtosis imaging）提高偵測惡性腫瘤敏感度、化學轉移飽和影像（chemical exchange saturation transfer, CEST）量化腫瘤代謝情況等，進階造影與分析技術。在上述三大發展前提下，提升與四癌分項的連結，將能促使癌症研究計畫之進行。 關鍵詞：磁振造影、電腦斷層、活體影像、腫瘤、影像生物指標 分項計畫1 乳癌團隊 本研究團隊主要研究目標有三大主軸，分別從癌症早期診斷(子項計畫1-1)、抗體藥物開發(子項計畫1-2, 1-3)、與療效評估(子項計畫1-4, 1-5)三方面著手。試圖在臨床前期找出有效的遺傳與分子生物標記，幫助疾病的預防與篩檢，並期能改善預後與降低復發。 子項計畫1-1 將持續建立乳癌資料庫並針對與上一年度發現抽菸有關之miRNA-27a與其下游基因進行基因型鑑定與分析，同時將與尼古丁受體基因CHRNA9對於乳癌進行基因-基因交互作用探討。子項計畫1-2 於104年度採用結構的角度，設計出對應於配位體結合α9-nAChR位置上的ㄧ段重要的片段蛋白cloop來當作抗原，並成功於實驗動物雞隻誘發出優異的免疫反應。之後利用噬菌體展現技術 (phage display technology) 建立了高複雜性的抗體基因庫，並從中分離出兩株特異性的單株單鏈抗體clpS7以及clpS11。後續，藉由實驗我們證實了抗體結合α9-nAChR的能力，並且確認抗體的結合反應可以抑制尼古丁分子於受體上所誘發的訊息傳遞，更進一步，我們定位出了抗體所辨識位於受體上的抗原決定位，並模擬出抗體與α9-nAChR的結合體結構。子項計畫1-3 於105年度將著重於探討與比較BsAb-Lipo-Dox® v.s. Lipo-Dox®或BsAb-micelle-quercetin v.s. micelle-quercetin於活體內分布、療效、與毒性。計畫目標包含：(1) 評估BsAb-mPEG-奈米藥物(Lipo-Dox®或micelle-quercetin)於活體內之藥物動力學、組織分布與活體毒性；(2) 非侵犯性造影評估BsAb-mPEG-奈米藥物(Lipo-Dox®或micelle-quercetin)標靶α9-nAChR+腫瘤之效率；(3) 評估BsAb-mPEG-奈米藥物(Lipo-Dox®或micelle-quercetin)毒殺α9-nAChR+腫瘤之能力。子項計畫1-4 在α9-nAChR抗體療效評估實驗，經由確認活體上的療效後我們希望能藉由發展人源化α9-nAChR抗體期能對乳癌提供突破性的治療策略。104年的體外實驗證實尼古丁受體抗體S11與S13具有良好抗體結合與抑制乳癌細胞生長能力，在活體動物實驗中更進一步證實可抑制高轉移乳癌腫瘤生長與癌細胞轉移能力。子項計畫1-2 未來一年將針對以人源化尼古丁受體抗體進一步證實其抗癌能力。另一方面，利用尼古丁受體剔除乳癌細胞與高轉移乳癌細胞的尼古丁受體差異比較，找出尼古丁受體抗體抗癌的作用機制，找出抗癌作用更好的尼古丁受體抗體。在活體腫瘤中尼古丁受體抗體所誘發的細胞凋亡也可經由即時細胞凋亡系統做更有效的監控。子項計畫1-5 癌幹細胞相關基因與特性表現目前被認為與乳癌的抗藥性、轉移與早期復發有著密切的關係。近年的研究指出乳癌細胞中的alpha9尼古丁乙酰膽鹼受體 (alpha9 nicotinic acetylcholine receptor, α9nAChR)是調控乳癌轉移的重要因素，然而相關α9nAChR如何調控乳癌細胞的轉移機制則尚未釐清。我們第一、二年的研究證實Nicotine/α9nACh 透過IGF-1/IGF1R的調控機制進而促進癌細胞表現癌幹細胞相關基因與癌細胞的爬行，因此下一年度研究目標將著重於抗體與小分子藥物為主軸，以乳癌轉移之細胞株與小鼠動物模式探討α9nAChR 或 IGF-IR 之抗體與訊息傳遞隻小分子藥物對癌幹細胞之標誌效果。 關鍵詞: 乳癌、抗體、乳癌幹細胞、尼古丁受體、類胰島素生長因子受體 分項計畫2 大腸直腸癌團隊 大腸直腸癌團隊分析發現台灣大腸直腸癌患者APC基因突變率明顯低於國外，但其基因不表現率與國外相似，故研判有不同的分子機轉，影響APC的表現而調控台灣大腸直腸癌發展。本團隊發現致癌基因HMGA2高表現與miR-21的過度表現(2-2-1及2-2-3)及let-7a的減少有關(2-2-1)，且影響大腸直腸癌發展及預後 (2-2-1及2-3-1)。且HMGA2基因表現可能受let-7a,miR-21,miR-194等miRNAs (子項計畫2-1, 2-2-1及2-2-3)或Lin 28 等基因(2-2-1及2-2-2)所調控。此外，利用大腸直腸癌細胞株的研究亦發現HMGA2的高表現量可能與拓普酶抑制劑的抗藥性有關(2-3-1)。第二代Hsp90的抑制劑NVP-AUY922對HMGA2蛋白表現高之腫瘤細胞具抑制的效果(2-3-2)。本團隊將延續第一、二年結果進一步了解台灣大腸直腸癌形成與進展的調控機制，發展個人化醫療與較有效的治療藥物及方法，以提高大腸直腸癌患者的存活率。 關鍵詞：大腸直腸癌、生物指標、個人化醫療 分項計畫3 前列腺癌團隊 前列腺癌團隊主要以發展早期診斷的生物標記以及去勢治療無效之前列腺癌患者的標的研究。此計畫將前瞻性比較AMACR奈米生物檢測與PSA應用於前列腺癌早期診斷的表現，並研究此方法之效益。將研發去勢治療無效之前列腺癌病人之新穎治療，如提升抗腫瘤免疫細胞能力之DNA適體與奈米金形成之光熱效應免疫治療。分析並研究前列腺癌症腫瘤微環境之交互作用蛋白質做為生物標記，並用於未來癌症惡化之診斷及治療之轉譯研究。建立循環腫瘤細胞雄性素受體基因突變檢測平台，作為前列腺癌個人化治療的標準化實驗室。此外計畫持續建立一個長期追蹤研究的前列腺資料庫，整合病理組織、病歷與實驗數據，以利前列腺癌病人的轉譯醫學的研究。實施方法: 將前瞻性收集未接受前列腺手術且臨床疑似前列腺癌病人的血清，利用第二年研究成果之AMACR奈米生物檢測平台測量病人血中AMACR酵素活性，並研究此方法與PSA對台灣民眾前列腺癌早期篩檢之可行性與效益。以全民健保資料庫與本校三家附屬醫院之病人資料，分析雄性素阻斷與海福刀、氬氦刀在台灣前列腺癌高齡病人的成效與影響病人存活之危險因子，並進行前瞻性研究比較海福刀治療高齡局限性前列腺癌是否因減少肺炎發生而改善病人的存活率。將結合抗CTLA-4之DNA適體與奈米金在小鼠與癌組織分離之T細胞研究此奈米金藥物之光熱效應免疫治療。持續分析L1-CAM，ADAM9-Hemidesmosome，及 CCR5-CCRL2在癌症轉移之重要性，並分析抑制這些蛋白質之表現是否具有治療癌症惡化之效果，持續分析腫瘤微環境做為未來臨床轉譯之標的物。利用第一年研發之雞尾酒抗體技術，已建立分離循環腫瘤細胞之平台，將進而利用各種雄性素受體檢驗技術，3D培養建立台灣前列腺癌微組織庫，分析循環腫瘤細胞內雄性素受體之表現量與突變狀態，並進行JM17藥物之臨床前之先導試驗，作為前列腺癌個人化治療的標準化實驗室。 關鍵詞：前列腺癌症、全民健保資料庫、腫瘤微環境、癌症轉移、早期診斷、生物標記 分項計畫4 腦癌團隊 在104年度腦癌研究計畫中，我們在藥物研發和生物標誌探討上，皆已獲得相當之成果。因而，105年度計畫將延續先前研究成果，在藥物開發上，持續探討奈米顆粒CRLX101以及小分子藥物MPTOB291對多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)的可能療效評估，尤其在合併放射線和臨床藥物TMZ治療的研究(子項計畫4-1和4-2)；此外，也將探討CRLX101和MPTOB291對GBM cancer stem cells和TMZ-resistent cells的毒殺作用(子項計畫4-3)。另在生物標誌研發中，則將整合基因組譜和高階磁振造影磁振造影技術進行基因影像圖譜學研究(radiogenomics)，藉由橫跨臨床及動物模式的轉譯研究，來探討具有帝盟多抗性之膠質母細胞瘤，其基因變異與影像表現型的關聯性(子項計畫4-4)；本團隊已發現循環性miR-106b可做為GBM早期診斷的非侵入式生物標誌，而因miR-106b和miR-25與miR-93為一集合基因，所以本年度將更進一步探討循環性miR-25與miR-93在GBM生成過程中的角色(子項計畫4-5)；本團隊亦將進行外泌小泡(exosomes)的質譜分析，驗證血液中SAA1其他蛋白是否可做診斷GBM的潛力生物標記(子項計畫4-6)。本校今年度甚為榮幸延攬小兒神經腫瘤權威黃棣棟到校服務，因目前臨床尚無評估膠質母細胞瘤預後之特異性生物標誌，因此他將探討小兒膠質母細胞瘤，觀察其影像基因圖譜：磁振影像與基因體輪廓之關聯性(radiogenomics)。藉以探討在臨床治療前，以高階磁振影像定量分析之影像表徵(radiomic features)，評估小兒腫瘤病患之預後與治療效果的可行性，並希望應用至其他種類之小兒惡性腦瘤(子項計畫4-7)。本分項計畫期待經由執行此計畫，能闡明藥物對多形性膠質母細胞瘤之療效，以利後續臨床試驗的進行及應用於臨床治療，並期能找到初期診斷與治療後評估的生物標記。 關鍵詞：腦癌、神經膠質瘤、非典型畸胎/類橫紋肌細胞瘤、藥物研發、生物標誌、膠質母細胞瘤、小兒惡性腦瘤、影像基因圖譜