利用體外藥物致敏性標的分子篩選結合抗大腸直腸癌藥物之Lipid-base奈米劑型開發

近年來，大腸直腸癌已成為台灣最常見的癌症之一，根據衛生署最新公布的資料，民國97年台灣新增的大腸直腸癌病患超過了一萬例，為所有癌症之首，且在10大癌症死因中排第三位(>10%)，對國人的健康威脅甚巨。雖然大部份原發部位的病人可以透過手術而治癒，然而手術後局部復發及非局限於原發部位而具有遠處移轉(distant metastasis)的病人，無法透過手術而治癒，是導致病人死亡的主因。如何增進化學治療的效果，進而減少化學治療藥物的用量，減少病人的副作用，是現今大腸癌在臨床治療上的重要課題。本計畫將從二個面向來解決此問題﹕(1)篩選生物標的分子（biomarkers）-於第一年的計劃中，已從體外大腸直腸癌細胞株中，利用RNA微陣列晶片篩選出影響藥物敏感性分子，如GRP78、survivin及TLR4等分子。利用knock-out 及knock-in 的方式，可以發現所篩選出的標的分子會影響癌細胞的轉移、移動、生長及對藥物的敏感性﹔此外第二年也對不同癌細胞株進行miRNA表現量篩選，發現部分的miRNA表現，確實會影響細胞對藥物敏感性﹔(2)以lipid-base改變藥物劑型為奈米傳輸劑型-於第一年的計劃中已開發出一個現行大腸直腸癌一線用藥益立諾之奈米傳輸劑型，利用硫酸氨塩可輕易達到具有90%包覆率；第二年利用改變微脂體包覆鹽的種類及脂質的組成不同，可製造出具有高及低釋放速率的劑型。由於釋放速率的不同，可幫助控制藥物在血中的藥物動力學，將有助於調節藥物療效與副作用間的平衡。透過第一年的計劃執行，已初步証實了本計劃的假說可行性；而第二年計劃的執行，已進一步驗證不同釋放劑型的調節在動物藥效及毒性實驗的優勢，此外部分臨床檢體篩選驗証可行性。